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13 maio, 2018 • 9:00 Enviado por IBA FMRP-USP

A bactéria está viva ou morta? TLR8 te conta

 

Por: Bruna Bertol e Patrick Fernandes (doutorandos IBA/FMRP-USP)

 

Editora: Luciana Benevides

 

O nascimento da vacinação ocorreu com a descoberta do médico inglês Edward Jenner que levou a erradicação, em 1920 de uma importante doença infecciosa humana por meio de um programa de vacinação, a varíola. Na época, este foi um grande marco para a Medicina, permitindo ampla aceitação do método para induzir imunidade a doenças infecciosas. Dessa forma, a vacinação continua sendo até hoje o método mais efetivo de prevenção de doenças (1).

As vacinas de maneira geral exploram a capacidade do hospedeiro de gerar memória imunológica humoral frente a um antígeno. Para que as mesmas sejam efetivas é necessária a ativação da resposta imune inata, e esta por sua vez ativa a resposta imune adaptativa celular e humoral (2). No entanto, a grande maioria das vacinas de microrganismos vivos atenuados são capazes de gerar uma maior imunidade protetora de longa duração do que as vacinas compostas por microrganismos mortos (3), mas não eram conhecidos porque havia essa distinção de imunidade protetora gerada por essas vacinas. Somente em 2011, um grupo de pesquisadores (4) demonstrou que as células do sistema imunológico de camundongos eram capazes de reconhecer a viabilidade de patógenos, ou seja o RNA mensageiro (mRNA), por meio de reconhecimento via Toll like receptors (TLR), que foi definido como um viability-associated pathogen-associated molecular pattern (PAMP) ou Vita-PAMP.

Em humanos, o reconhecimento da viabilidade de patógenos pelo sistema imunológico foi descrito pela primeira vez em um trabalho recentemente publicado na Nature Immunology por Ugolini e colaboradores (5). Neste trabalho, os autores mostraram que, assim como em camundongos, as células apresentadoras de antígenos (APCs) humanas são capazes de identificar a viabilidade de um patógeno por meio do reconhecimento de RNA de fita simples. Utilizando bactérias mortas isso não foi possível devido a rápida degradação da mesma após a morte do microrganismo. As APCs humanas reconhecem o RNA bacteriano principalmente via TLR8 e essa via leva a produção de IL-12, o principal fator solúvel que acarreta a diferenciação de linfócitos T helper foliculares (LTFH). Os LTFH são essenciais para o desenvolvimento de uma resposta de células B duradoura porque estão associados com o desenvolvimento dos centros germinativos (onde ocorre a geração de plasmócitos de longa vida produtores de anticorpos de alta afinidade e de linfócitos B de memória) (2), evidenciando a causa da baixa eficácia de vacinas que utilizam microrganismos mortos (Figura 1). No entanto, a administração de agonistas de TLR8 em conjunto com a bactéria morta levou a total recuperação da diferenciação de LTFH, pontuando a utilização de agonistas de TLR8 como possíveis adjuvantes em vacinas compostas de microrganismos mortos.

A importância do TLR-8 é mais uma vez ressaltada quando em um estudo epidemiológico com seres humanos, os autores puderam concluir que indivíduos apresentando o alelo mutado G de um polimorfismo não sinônimo presente no gene que codifica o receptor TLR8 (rs3764880, que ocasiona num ganho de função no receptor) possuem maior chance de desenvolver resposta protetora induzida pela vacina BCG (licenciada para proteção contra M. tuberculosis) quando comparados a indivíduos portadores do alelo selvagem A que também haviam sido vacinados.

Figura

Figura 1. Indução de IL-12 por monócitos via TLR8 dirige a diferenciação de LTFH. Ligantes de TLR8 (como RNA de fita simples [ssRNA]) presentes em bactérias vivas especificamente induzem monócitos humanos a produzirem grandes quantidades de IL-12 que, juntamente com sinais adicionais recebidos por linfócitos T CD4+ antígenos específicos, medeiam a diferenciação de linfócitos T CD4+ naive em LTFH. Estes sinais dirigem a expressão de moléculas características de LTFH (como IL-21, CXCR5, ICOS e CD40L) que atuam em conjunto para promover a diferenciação de linfócitos B em plasmócitos secretores de anticorpo. Diferente de patógenos vivos, patógenos mortos não possuem RNA ligante de TLR8 e, portanto, induzem resposta imune humoral pouco efetiva, o que tem implicações significativas no contexto de vacinação (6).

 

REFERÊNCIAS

  1. Greenwood B. The contribution of vaccination to global health: past, present and future. Philosophical Transactions of the Royal Society B 2014. doi.org/10.1098/rstb.2013.0433.
  2. Kurosaki T, et al. Memory B cells. Nature Reviews Immunology doi:10.1038/nri3802.
  3. Baxter D. Active and passive immunity, vaccine types, excipients and licensing. Occupational Medicine doi:10.1093/occmed/kqm110.
  4. Sander LE, et al. Detection of prokaryotic mRNA signifies microbial viability and promotes immunity. Nature doi:10.1038/nature10072.
  5. Ugolini, M. et al. Recognition of microbial viability via TLR8 drives TFH cell differentiation and vaccine responses. Nature Immunology doi.org/10.1038/s41590-018-0068-4.
  6. Tangye, SG. LTFH cell differentiation: Is it dead or alive? TLR8 can tell. Nature Immunology doi.org/10.1038/s41590-018-0070-x.