gif_site_mucosal
11 abril, 2017 • 5:04 Enviado por Andre Bafica

A complexidade da ação dos Interferons exemplificada por um gene

Por Daniel Mansur, MIP, PPG Farmacologia, Universidade Federal de Santa Catarina

 

Os interferons do tipo I (IFN-I) foram descobertos há mais 60 anos por Isaacs and Lindenmann. A propriedade que biológica que chamou a atenção foi a capacidade de inibir a replicação do virus influenza em membrana cório-alantoide de ovos embrionados de galinha (Isaacs and  Lindenmann, 1957). Nomeamos essa capacidade de inibir a replicação dos vírus como “estado antiviral” e os agentes efetores deste efeito foram nomeados genes estimulados por interferons, ou ISGs.  Durante a década de 80 vários desses ISGs tiveram seu mecanismo de ação parcialmente elucidados. No entanto, sabemos que os interferons tem efeitos pleiotrópicos, afetando processos celulares diversos (Borden et al., 2007).  Os genes que levam a essas diversas ações são também chamados de ISGs e logo, não necessitam ter uma ação antiviral.

 

Recentemente, o ISG15 tem ganhado atenção por nos mostrar a diversidade e complexidade dos processos mediados pelos IFN-I de uma maneira bem interessante. O ISG15 é  uma proteína que foi descoberta ainda no final dos anos 70 e posteriormente caracterizada como como sendo secretada e capaz de induzir os mais diversos efeitos em células vizinhas. No entanto ISG15 também é capaz de se ligar a diversas outras proteínas celulares e virais modificando sua função. Estruturalmente, ISG15 é similar a ubiquitina e necessita da mesma cascata de três enzimas (E1-ativação, E2-conjugação e E3-ligação). Este processo ficou conhecido como “ISGylation” (ISGlação, na falta de um nome melhor) (Santos e Mansur, 2017 in print).

 

A ISGlação logo se tornou o aspecto mais explorado de ISG15 e suas outras funções passaram a próxima década deixadas de lado. Nesse tempo os mais diversos estudos foram conduzidos utilizados animais deficientes para ISG15. Esses animais são susceptíveis a diversas infecções virais como por Vaccinia e Influenza (Guerra et al 2008; Morales et al, 2016). Em 2012, Bogunovic e colaboradores descobriram pessoas deficientes para ISG15. Ao contrário das expectativas baseadas em estudos anteriores, os indivíduos não apresentaram uma maior susceptibilidade a infecções virais. Surpreendentemente,  estas pessoas desenvolveram uma forma grave de micobacteriose após a imunização com a vacina BCG. Interessantemente, apesar da função de ISGlação da ISG15 estar intacta, a susceptibilidade à infecção bacteriana foi correlacionada com um defeito na sua capacidade de induzir a produção interferon gama em células NK (Bogunovic et al, 2012). Ou seja, a ISG-15 mutante encontrada nestes pacientes apresenta um defeito na sua forma solúvel.

 

Alguns anos depois um outro nível de complexidade envolvendo ISG15 veio a tona. A falta de ISG15 em humanos leva a desestabilização de outra proteína, USP18, essencial para regulação negativa dos interferons. Este efeito não é compartilhado pela ISG15 murina (Zhang et al, 2015;  Speer et al, 2016). Resumindo, humanos deficientes para ISG15 (se alguma coisa) são mais resistentes a infecções virais, pois são capazes de sustentar uma resposta antiviral por mais tempo. Quais as funções reguladoras de ISG15 solúvel? Em meu lab, estamos interessados em investigar os mecanismos de regulação de ISG15 durantes infecções virais. Em colaboração com André Báfica, estamos tentando compreender quais as conexões entre as respostas virais e micobacterianas, reguladas por ISGs.

 
A história e função da ISG15 é um excelente exemplo para nos lembrar de dois fatos: (1) conceitos mudam, só porque um gene é induzido por interferons ele não é necessariamente antiviral e (2) qualquer modelo tem suas limitações que devem ser criticamente consideradas. O ponto 2 é extremamente importante. A autocrítica ajuda a evitar com que nós descubramos uma bala mágica por mês, curando infecções e acabando com o câncer, o que a longo prazo pode levar ao descredito da ciência pelo publico (afinal de contas, eles já não curaram isso no ano passado?).  Uma dica do Dobzhansky para sempre levarmos em consideração ao desenharmos nossos estudos: nada faz sentido na biologia a não ser a luz da evolução.