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1 abril, 2018 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

A outra face de ROS mitocondrial

Por: Sandra Palma Albornoz e Ana Carolina Salina ( Doutorandas IBA – FMRP/USP)

Editora: Vanessa Carregaro

A mitocôndria é uma organela que cumpre um papel importante na respiração celular e, é a principal fonte de produção de energia em forma de ATP. Mas quando a mitocôndria sofre alterações por hipóxia, fatores ambientais ou mutações no DNA mitocondrial pode desenvolver patologias inflamatórias como diabetes tipo 2, doença de Crohn e câncer.

Na cadeia transportadora de eléctron, normalmente de 1 a 3% de oxigênio molecular não é reduzido e isso permite a produção de espécies reativas de oxigênio mitocondrial (mROS). Mas quando essa produção não é controlada, os níveis de mROS aumentam e induzem produção de citocinas pró-inflamatórias que geram um microambiente inflamatório.

Estudos mostraram que o inibidor de ATPase sintase (enzima que participa na geração de ATP durante a fosforilação oxidativa) chamado IF1 induz a produção de mROS intermediária. Em 2014, Florentini e colaboradores mostraram que a expressão de IF1 em células neuronais de camundongos pode inibir ATPase sintase e aumentar a produção de mROS intermediário. Assim, animais transgênicos submetidos a um dano neuronal aumentam a produção de mROS, sinalizam via NFkB e aumentam a transcrição de Bcl-xL, molécula anti-apoptótica que permite a sobrevivência celular e neuroproteção nesses animais. Esses dados sugerem que mROS e a inibição de ATPase sintase poderia ter um papel importante na inflamação e na resposta imune.

Já em 2017, o mesmo grupo de Formentini demonstrou que a inibição parcial da ATPase sintase mitocondrial pela expressão transgênica de IF1 no intestino de animais tratados com doxiciclina induz aumento de ATP pela via glicolítica, produção intermediária de mROS e ativação da via de NFkB não canônica, com inibição de citocinas inflamatórias como IL-1α e IL-1β e aumento de citocinas anti-inflamatórias como IL-10.

A colite por DSS foi induzida nos animais e percebeu-se que os animais que possuíam a ATPase sintase inibida apresentavam menor inflamação, quando comparados aos animais controles. Além disso, os autores demonstraram que animais controle ativam a via de STAT3 e AKT/mTOR enquanto os animais transgênicos para IF1 ativavam a via de AMPK. A análise do perfil dos macrófagos presentes no intestino mostrou que a inibição da ATPase sintase promove um acúmulo de macrófagos do perfil M2 e células T reguladoras, enquanto que nos animas controle, há um acumulo de macrófagos do perfil M1.

Usando a estratégia de sequestro do mROS pelo MitoQ, fica claro a dependência desse perfil anti-inflamatório com macrófagos M2, células T reguladoras e produção de IL-10 em decorrência do mROS produzido quando a ATPase sintase é parcialmente inibida. Com esses resultados, os pesquisadores sugerem que a inibição da ATPase sintase pode ser um bom alvo terapêutico para certas doenças inflamatórias crônicas.

Post 11

Figura 1. A inibição da ATPase sintase pela expressão transgênica de IF1 induz a produção de quantidades intermediárias de mROS que geram um microambiente com perfil anti-inflamatório. Ao induzir a colite, ocorre a ativação da via de AMPK, geração de macrófagos M2, células T reguladoras e grandes quantidades de IL-10. Por outro lado, em animais controles, a colite induz ativação de AKT/mTOR/STA3 gerando um microambiente inflamatório com macrófagos M1 e altas quantidades de IL-6.

Referências bibliográficas

Formentini et al. 2012. The mitochondrial ATPase inhibitory factor 1 triggers a ROS-mediated retrograde prosurvival and proliferative response. Molecular Cell 45: 731-742

Formentini et al. 2014. In vivo inhibition of the mitochondrial H+-ATP synthase in neurons promotes metabolic preconditioning. The EMBO Journal 33(7): 762-778

Formentini et al. 2017. Mitochondrial ROS production protects the intestine from inflammation through functional M2 macrophage polarization. Cell Report 19: 1202-1213.