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11 março, 2018 • 8:20 Enviado por IBA FMRP-USP

A sinalização de LKB1 controla a aptidão metabólica e funcional das células T reguladoras na supressão de células Th2

Por: João Paulo Mesquita Luiz e Paula Ramos Viacava (Doutorandos IBA/FMRP-USP)

Editora: Vanessa Carregaro

As células T reguladoras (Treg) são uma das principais responsáveis pelo controle da homeostase e supressão de respostas imunes auto-reativas. O principal fator de transcrição de Tregs, Foxp3, regula a expressão de diversos genes associados a imunossupressão e garante que essas células apresentem diversos mecanismossupressores, como a expressão de CTLA4 na superfície, produção de citocinas anti-inflamatórias como IL-10 e IL-35, alterações metabólicas induzidas pela ativação de receptores de adenosina, deprivação de IL-2 via CD25 e também podendo agir diretamente na célula alvo com a produção de granzimas B e perforinas.

É bem estabelecido que células em repouso, incluindo as células do sistema imune, utilizam como fonte energética a fosforilação oxidativa nas mitocôndrias para a produção de ATP. No entanto, células ativadas, em geral, frente algum estímulo pró-inflamatório, alteram o padrão de produção energética através da ativação de HIF-1α, um importante fator de transcrição envolvido com a expressão de enzimas da via glicolítica. Assim, em homeostase, a expressão de Foxp3 em linfócitos promove uma redução das enzimas responsáveis pela glicólise, assegurando a fosforilação oxidativa e a β-oxidação de ácidos graxos como fonte energética em células Tregs.

A LKB1 é a principal quinase envolvida com a ativação de AMPK, um dos reguladores chave do metabolismo celular. Estudos recentes demonstraram que ausência de LKB1, um sensor bioenergético que controla o metabolismo celular, em fibroblastos induz aumento da glicólise via ativação de HIF-1α, enquanto que a deficiência de LKB1 em Tregs promove redução na expressão de genes associados com a imunossupressão de respostas inflamatórias (Wu et al., 2017).

Recentemente, outro grupo também demonstrou o papel fundamental de LKB1 em células Tregs no estabelecimento e manutenção da auto-tolerância imunológica e homeostase. Para investigar a função dessa molécula em células Tregs, Yang e colaboradores desenvolveram um animal deficiente para LKB1 especificamente em células Tregs (Foxp3creStk11fl/fl). Os autores observaram que estes animais apresentavam mortalidade espontânea, perda de peso e eram menores em relação aos animais controles WT, além de esplenomegalia, linfodenopatia e infiltração de células inflamatórias em vários órgãos. Foi observado altos níveis séricos de IL-4 e IL-5, IgE e IgG1, bem como um número elevado de células T CD4+ do tipo Th2 no baço, acúmulo de mastócitos na mucosa intraepitelial, eosinófilos no baço e no pulmão e macrófagos M2 na pele, sugerindo que a LKB1 pode ter um papel essencial na função das Tregs para a manutenção da homeostase e controle de respostas exacerbadas do tipo Th2.

Os animais deficientes para LKB1 apresentaram um número menor de células Tregs e maior de células T ativadas em relação aos animais controles. No entanto, essas Tregs exibiam alta expressão de moléculas co-estimuladoras, como PD-1, GITR, OX40, sugerindo que LKB1 é importante para a função e sobrevivência das Tregs e para suprimir diretamente a expressão de algumas moléculas de assinatura reguladora. Moléculas chaves no controle do metabolismo celular como mTORC1, HIF-1α e AMPK surpreendentemente não estavam envolvidas com os efeitos observados nas células Tregs deficientes para LKB1. Apesar disso, essas células apresentam defeitos em várias vias metabólicas, incluindo: ciclo de Krebs, oxidação de ácidos graxos, metabolismo de purinas e pirimidinas, fosforilação oxidativa e produção de ATP, demonstrando a importância de LKB1 na organização das redes metabólicas e na função mitocondrial de células Tregs.

Os animais Foxp3creStk11fl/fl exibiam maiores níveis séricos da citocina TSLP e de células dendríticas PD-L2+, ambos associados com respostas do tipo Th2, sugerindo que, na ausência de LKB1, as Tregs falham no controle da maturação de células dendríticas. Entretanto, os autores observaram que as Tregs deficientes para LKB1 apresentam defeitos para suprimir apenas respostas do tipo Th2, mas foram capazes reprimir normalmente respostas do tipo Th1. A falha da supressão de respostas do tipo Th2 nas células Tregs deficientes para LKB1 estava envolvido com o aumento da expressão de PD-1 e diminuição de β-catenina. O bloqueio da interação de PD-1 com PD-L1/PD-L2 ou a super-expressão de β-catenina restaurou a capacidade das Tregs deficientes para LKB1 de suprimir as repostas do tipo Th2, sugerindo que a via de sinalização de LKB1-β-catenina desempenha um papel importante no controle de respostas Th2 através da regulação negativa da expressão de PD-1 e outras moléculas co-estimuladoras em células Tregs.

Assim, o estudo demonstra que a via de sinalização de LKB1 é crítica em células T reguladoras para coordenar a homeostase metabólica e imunológica, para prevenir a exaustão funcional e assim controlar o balanço entre imunidade e tolerância.Post 10

Figura: Sinalização de LKB1 na regulação da função de células Treg e na homeostase imunológica. A sinalização mediada por LKB1 em Tregs regula moléculas inibidoras como PD-1, GITR e OX40. Consequentemente, a expressão não controlada de PD-1 e possivelmente outros marcadores impede a supressão de Tregs em respostas do perfil Th2 como aquelas induzidas por DCs PD-L2+. IL-4 contribui para a indução de PD-L2 em DCs, amplificando a imunopatologia induzida por Th2.

 

Referências

  1. Kai Yang, Daniel Bastardo Blanco, Geoffrey Neale, Peter Vogel, Julian Avila, Clary B. Clish, Chuan Wu, Sharad Shrestha, Sherri Rankin, Lingyun Long, Anil KC1 & Hongbo Chi. Homeostatic control of metabolic and functional fitness of Treg cells by LKB1 signalling. Nature, 2017.
  2. Di Wu1, Yuechen Luo, Wei Guo, Qing Niu, Ting Xue, Fei Yang, Xiaolei Sun, Song Chen, Yuanyuan Liu, Jingru Liu, Zhina Sun, Chunxiao Zhao, Huifang Huang, Fang Liao, Zhongchao Han,Dongming Zhou, Yongguang Yang, Guogang Xu, Tao Cheng & Xiaoming Feng. Lkb1 maintains Treg cell lineage identity. Nature communications, 2017.
  3. Erika L. Pearce1, Maya C. Poffenberger, Chih-Hao Chang, Russell G. Jones. Fueling Immunity: Insights into Metabolism and Lymphocyte Function. Science, 2013.