banner_immuno2018
20 julho, 2014 • 8:00 Enviado por Joao

Artigo publicado na Science Signaling demonstra possível mecanismo responsável pela recorrência de câncer de mama

O grupo japonês coordenado por Takahiro Ochiya publicou o
artigo intitulado “Exosomes from bone marrow mesenchymal stem cells contain a
microRNA that promotes dormancy in metastatic breast cancer cells”, capa da
Science Signaling do mês de julho. Esta figura é muito legal porque evidencia claramente
tal fenômeno. 
Embora
a mortalidade decorrente do câncer de mama tenha diminuído muito nas últimas
décadas, fruto de melhorias no tratamento, diagnóstico e informação, a
recorrência da doença após quimioterapia e remoção do tumor primário ainda é
comum, podendo acontecer anos ou décadas após a intervenção médica. Assim, a
doença retorna de maneira mais agressiva e seu tratamento torna-se mais
difícil. Este fenômeno indica que as células cancerosas sobrevivem por um longo
período em algum lugar no corpo em estado de dormência, no qual as células
diminuem drasticamente seu potencial mitótico, o que impede o sucesso no
tratamento da doença, e esperam por uma condição ambiental favorável para que
voltem a se proliferar.
Relatórios
clínicos mostram que micrometástases de células tumorais de mama podem ser
encontrados na medula óssea em estágios iniciais da doença, indicando pior
prognóstico (Braun
et al., 2005)
. Balic
e colaboradores
, em 2006, mostraram que a maioria das células tumorais de
mama que migram para a medula óssea e possuem fenótipo característico de célula
tronco tumoral (CSCs) (CD44+CD24-). Karnoub
e colaboradores
, em 2007, mostraram que células tronco mesenquimais da
medula óssea (BM-MSC) são capazes de aumentar o potencial metastático de
células tumorais de mama.
Partindo
do pressuposto de que no câncer de mama há micrometástases para a medula óssea
e que há uma conversa entre BM-MSC e células tumorais, Ono
e colaboradores
publicaram um artigo muito interessante na “Science
Signaling”, no início deste mês, que visou identificar um possível mecanismo
responsável pela dormência das células do câncer de mama. Para isso, o primeiro
passo foi estabelecer uma linhagem celular de câncer de mama que possuísse a
característica de migrar para a medula óssea. Para tal, células MDA-MB-231
expressando luciferase e GFP foram injetadas em camundongos
C.B-17/Icr-scid/scidJc1 para posterior monitoramento das células metastáticas.
O clone resultante da medula óssea foi identificado pela expressão de GFP,
indicando que estas foram originadas da linhagem celular parental, e nomeadas
como BM2. Embora a expressão gênica destas células (BM2) para com a parental
(MDA-MB-231) tenha sido bastante parecida, a expressão de genes relacionados
com o ciclo celular mostrou-se diminuída naquelas e, também, observou-se que
sua massa celular era composta por células CD24- , forte indicativo
de célula tronco tumoral (CSC).
Uma
vez estabelecida a linhagem BM2, estas foram submetidas a co-cultura com
BM-MSCs. Observou-se que esta interação promoveu redução na divisão celular de
BM2 e alteração do fenótipo CSCs, estabelecido até então como CD44+CD24-,
onde foi possível verificar o aumento de células que deixaram de expressar
CD44. Ao se estudar, portanto, as BM2 CD44+CD24- e CD44-CD24-
, foi verificado que o fenótipo CD44- possui reduções significativas
na proliferação celular, potencial invasivo e sensibilidade ao docetaxel,
quando comparadas às células BM2 CD44+. Tal fenótipo também
apresentou aumento na expressão de Src
e redução de Erbb2. Estes dados,
portanto, evidenciam que o aumento de células CD44- nas culturas
BM2, induzidas por BM-MSCs, está associado com a aquisição de dormência.
Mas
qual fator secretado por BM-MSCs seria capaz de alterar o comportamento das
células tumorais em questão? Neste trabalho, Ono
e colaboradores
apostaram nos exossomos. Para tal, exossomos provenientes
de BM-MSCs foram isolados para posterior tratamento das células BM2. Três dias
após o estímulo, foi verificado que tais células tumorais apresentaram redução
da proliferação celular e redução da expressão de CD44. Posteriormente, foi
verificado que os exossomos derivados de BM-MSCs possuíam 44 miRNAs
diferencialmente expressos em relação a fibroblastos. Dentre eles estava o
miR-23b, já documentado como supressor de invasão, migração e de proliferação
celular (Geng
et al., 2012;
Loftus
et al., 2012
), o qual encontrava-se mais de duas vezes mais expresso em
relação ao controle (fibroblasto). Ao se transfectar células BM2 com este
miRNA, os mesmos comportamentos celulares foram identificados, comprovando que
o miR-23b é o responsável pela dormência de células de câncer de mama
disseminadas.
            A fim de se identificar os alvos de
miR-23b, foram realizadas análises in
silico
(TargetScan e miRanda), que dentre outros genes, o gene MARKS (myristoylated alanine-rich C kinase
substrate)
foi selecionado por estar envolvido com metástase. A partir do knockdown deste gene, foi observada
indução de dormência nas células BM2. Em humanos, pacientes com câncer de mama
com metástase para a medula óssea, foi possível verificar que tais células,
assim como a BM2, possuem expressão de MARKS
diminuída em virtude do miR-23b.
O
mecanismo, portanto, proposto pelo grupo de Ono é: BM-MSCs secretam o miR-23b
via exossomos que, por sua vez, atuam sobre as células tumorais de mama, que
migram para a medula óssea, regulando negativamente a expressão de MARKS, fenômeno que é responsável por
desencadear a dormência do tumor.
Post
de Mikhael Haruo Fernandes de Lima (Mestrando, FMRP-IBA)
  • GK

    Parabéns pelo post. Você sabia que T cruzi também usa exossomos para espalhar a infecção. Acho que por trás dessas vesículas deve haver mais descobertas interessante das mesmas modulando a resposta imune.