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15 abril, 2018 • 8:20 Enviado por IBA FMRP-USP

Ativação persistente de células T: alterações comportamentais resultantes de mudanças metabólicas.

Por: Isabel Guerra e João Paulo Mesquita

Editora: Vanessa Carregaro

          Gerar uma resposta imune é um desafio bioenergético considerável. Na presença de patógenos, as células T necessitam adaptar seu metabolismo celular para manter as funções efetoras e de proliferação para manutenção da memória imunológica (1). Durante o estágio quiescente, as células T geram ATP através da fosforilação oxidativa que utiliza glicose, ácidos graxos e aminoácidos. Por isso, durante o período de ativação, é necessária uma alteração metabólica para indução de glicólise aeróbica, uma vez que ocorre o redirecionamento dos metabólitos intermediários essenciais para a síntese de proteínas, ácidos nucléicos e lipídios (2).

          Para a ativação da função efetora, é essencial o envolvimento do TCR. Mas a duração e a força de uma resposta são resultantes dos sinais de co-estimulação. O PD-1, um co-receptor inibidor, induzido após a ativação das células T, e sua deleção genética ou bloqueio com anti-PD1, leva a expansão de células T ativadas e uma imunidade aumentada para infecções e tumores (3). Sabe-se que o uso prolongado desse tratamento pode resultar no desenvolvimento de doenças autoimunes. No entanto, os efeitos metabólicos de uma ativação sistêmica e seus possíveis efeitos sistêmicos têm permanecido inexplorados.

          Em um artigo publicado na revista Nature Immunology (4), foi demonstrado que a ativação excessiva de células T pode causar alteração brusca nos níveis de diversos metabólitos sistemicamente com consequências além do sistema imunológico. Para investigar o efeito da ativação exarcebada de células T no metabolismo sistêmico, foi utilizado camundongo deficiente para PD-1 (PD1KO). Os pesquisadores observaram que os animais PD-1KO apresentam uma profunda alteração metabólica, principalmente redução dos níveis séricos de diversos aminoácidos, como triptofano, tirosina, entre outros, dependente da ativação de células T. E de fato, animais PD-1KOs apresentam maior quantidade de células TCD4+ e TCD8+ ativadas nos linfonodos que os animais wild-type.

          Embora não tenha sido observada diferença entre os genótipos, foi demonstrado que a ativação de células T aumenta a expressão de CD98, um importante transportador de aminoácidos, e a captação intracelular de aminoácidos livres. Essas mudanças, no entanto, parecem não estar relacionadas com produção excessiva de IFN-γ e com as diferenças na microbiota. Os pesquisadores demonstraram também que a ativação aguda de células T, seja por imunização com OVA ou tratamento com anti-PD-1, reduz de maneira significativa a quantidade de aminoácidos no soro. Ainda, o declínio nos níveis séricos de aminoácidos está relacionado com o acúmulo destes metabólitos nos linfonodos para atender a demanda energética necessária para a ativação excessiva das células T nos camundongos PD-1KO. A redução nos níveis de aminoácidos também foi verificada no cérebro, local onde o triptofano e a tirosina são essenciais para síntese de neurotransmissores monoaminas (serototina e dopamina). Como esperado esses neurotransmissores, críticos para diversos aspectos fisiológicos e comportamentais, estão reduzidos nos animais PD-1 knockouts.

          Interessante que a menor quantidade de neurotransmissores é o resultado de uma menor quantidade de aminoácidos no cérebro, e não devido a defeitos na expressão de enzimas envolvidas na síntese de serotonina e dopamina ou devido à degradação acelerada. Os níveis reduzidos de aminoácidos e, consequentemente de neurotransmissores, afetaram o comportamento dos camundongos PD1KO apresentando comportamento de maior ansiedade, menor atividade locomotora e maior resposta de medo, em relação aos animais controle. Para contornar a redução nos níveis de neurotransmissores no cérebro, os pesquisadores utilizaram suplementação farmacológica com antidepressivos ou uma dieta rica em triptofano. Tanto a abordagem farmacológica quanto a dietética foram capaz de restaurar algumas alterações comportamentais, indicando a deficiência de neurotransmissores monoaminas.

          Assim, o estudo indica que respostas emocionais podem estar alteradas em pacientes sob tratamento imunoterápicos que potencializam a ativação de células T ou em pacientes com alguma infecção ou doença autoimune. Além disso, caso os achados sejam confirmados em humanos tratados com anti-PD-1, a avaliação dos níveis de aminoácidos pode ser um método importante para monitorar a eficácia do imunoterápico.

Imagem3 post joão pauloFigura: O receptor inibidor PD-1 exerce um papel central no controle da ativação sistêmica de células T. Camundongos deficientes para Pdcd1KO apresentam aumento na resposta sistêmica de células T, com alteração no perfil metabólico caracterizada pela depleção de aminoácidos na circulação e no cérebro devido ao acúmulo destes metabólitos em linfócitos e linfonodos. A redução sistêmica dos aminoácidos triptofano e tirosina levam à deficiência nos níveis dos neurotransmissores serotonina e dopamina no cérebro, que resultam no aumento dos comportamentos do tipo ansioso e de resposta ao medo.

Referências

  1. O’Neill, L.A., Kishton, R.J. & Rathmell, J. A guide to immunometabolism for immunologists. Nat. Rev. Immunol. 16, 553–565 (2016).
  2. Loftus, R.M. & Finlay, D.K. Immunometabolism: cellular metabolism turns immune regulator. J. Biol. Chem. 291, 1–10 (2016).
  3. Okazaki, T., Chikuma, S., Iwai, Y., Fagarasan, S. & Honjo, T. A rheostat for immune responses: the unique properties of PD-1 and their advantages for clinical application. Nat. Immunol. 14, 1212–1218 (2013).
  4. Miyajima, M.; et al.  Metabolic shift induced by systemic activation of T cells in PD-1-deficient mice perturbs brain monoamines and emotional behavior. Nat Immunol. 18(12):1342-1352 (2017).