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29 abril, 2018 • 9:00 Enviado por IBA FMRP-USP

Células NK: o futuro da reprodução assistida?

Por Mouzarllem Barros e Danilo Machado (doutorandos IBA/ FMRP-USP)

Editora: Luciana Benevides

A gestação pode ser vista como um transplante semi-alogênico natural devido o reconhecimento de células imunes maternas a antígenos estranhos que podem levar a rejeição do feto. Para o sucesso de uma gravidez é necessária uma fina regulação do sistema imune, para que ocorra um equilíbrio entre imunoestimulação e imunossupressão (1). A presença abundante de células imunes durante a gestação, como células Natural Killer (NK), linfócitos T, macrófagos e linfócitos T reguladores  sugere que estas células devem possuir um importante papel para a proteção e/ou o desenvolvimento embrionário.

No início da gravidez, principalmente no primeiro e segundo trimestre, o componente celular mais abundante são as células NK (70% das células imunes) presentes na decídua, a camada mais externa do endométrio, denominadas dNK. Essas células apresentam fenótipo diferente das NK convencionais de circulação periférica (pNK), caracterizadas como CD56brigthCD16dim , não apresentam atividade citotóxica e apresentam uma maior expressão e liberação de citocinas e fatores de crescimento angiogênico, contribuindo para o remodelamento das artérias espiraladas, junto aos sinsiciotrofoblastos (2). A produção desses mediadores pelas células dNK é dependente da interação com as moléculas de HLA não-clássicas de classe I (HLA-E e G) de maneira contínua expressas em trofoblastos extravilosos (EVT) (3).

A função das células dNK na interface-materno fetal não está clara. Sendo assim, Fu e colaboradores (5) demonstraram que estas células são caracterizadas como CD49+Eomes+. Além disso, estas células secretam importantes fatores promotores de crescimento fetal (GPFs) , como a pleiotropina (PTN), osteolgicina (OGN) e osteopontina (OPN). O contato da dNK que expressa o receptor ILT2 (Immunoglobulin-like transcript 2) com o trofoblasto extraviloso (que possui alta expressão de HLA-G) é essencial para a secreção dos GPFs (Figura 1). De maneira interessante, amostras de mórula de pacientes com aborto espontâneo recorrente (RSA) possuem uma menor expressão de HLA-G e, consequentemente uma menor produção de GPFs.

Em modelo experimental, a ablação de células NK em camundongos causa sérias complicações no desenvolvimento fetal com comprometimento do peso do útero e feto e má formação óssea devido a ausência de células NK e consequentemente de GPFs. De maneira semelhante, em camundongos envelhecidos, a diminuição do número absoluto de células NK na decídua e consequente diminuição de GPFs gera prejuízos na formação fetal. A transferência adotiva de células NK intravenosa para os animais com ablação de células NK ou animais envelhecidos é capaz de reestabelecer o crescimento fetal. Essa terapia pode ter implicações importantes em gestações onde é constatada uma deficiência de células NK ou na secreção de GPFs presentes na interface materno-fetal.

 Figura

Figura 1: Representação dos mecanismos de indução da secreção de fatores promotores de crescimento na interface materno-fetal pelas células dNK. Fonte: (5) Fu et al., 2017.

Referências

  1. B. M. Kumpel, M. S. Manoussaka. Placental immunology and maternal alloimmune responses. Vox Sanguinis, v.102, p. 2–12, 2012.
  2. Gendie E. Lash, Barbara Schiessl, Maureen Kirkley, Barbara A. Innes, Alix Cooper, Roger F. Searle, Stephen C. Robson, and Judith N. Bulmer. Expression of angiogenic growth factors by uterine natural nkiller cells during early pregnancy. Journal of Leukocyte Biology, v. 80, 2006.
  3. Leonardo M.R. Ferreira, Torsten B. Meissner, Tamara Tilburgs, Jack L. Strominger. HLA-G: At the Interface of Maternal–Fetal Tolerance. Trends in Immunology, , v. 38, v. 4, 2017.
  4. Tamara Tilburgs, J. Henry Evansa, Ângela C. Crespoa, Jack L. Strominger. The HLA-G cycle provides for both NK tolerance and immunity at the maternal–fetal interface. PNAS, v. 112 , n. 43, 2015.
  5. Binqing Fu, Yonggang Zhou, Xiang Ni et al. Natural killer cells promote fetal development through the secretion of Growth-Promoting Factors. Immunity 47, 1100-1113, 2017.