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25 março, 2018 • 9:00 Enviado por IBA FMRP-USP

Células T reguladoras apoptóticas: Um novo inimigo aliado ao câncer

 

Por: João Paulo Mesquita e Isabel Guerra (Doutorandos IBA/FMRP-USP)

Editora: Luciana Benevides

 

        Diversos estudos já observaram a participação das células T reguladoras (Tregs) na supressão da imunidade tumoral. Essas células são recrutadas para o microambiente tumoral, onde exercem um papel fundamental inibindo as células T específicas contra antígenos tumorais e favorecendo o crescimento descontrolado do tumor1. De fato, o aumento no número de células Tregs no tumor está associado com o aumento no risco de morte e de redução na taxa de sobrevivência em vários tipos de câncer2.

          Diversos ensaios clínicos têm demonstrado a eficácia terapêutica de anticorpos inibidores de checkpoint como anti-PD-L1 e anti-CTLA-4, na indução de fortes respostas anti-tumorais em vários tipos de câncer, aumentando a sobrevivência média dos pacientes. Apesar do grande sucesso e eficácia dessas abordagens uma boa parte dos pacientes apresenta resistência terapêutica ao bloqueio da via de sinalização PD-L1/PD-13.

         Não há dúvidas que o milieu tumoral pode afetar metabólica e fenotipicamente uma ampla gama de subtipos celulares, incluindo as células T auxiliares e células Tregs. Além da glicólise, o estresse oxidativo é uma característica metabólica marcante do microambiente tumoral4. Pensando nisso, Maj e colaboradores5 investigaram como o estresse oxidativo pode alterar o fenótipo e a função das células Tregs no câncer. Os autores demonstraram que as células Tregs apoptóticas são capazes de suprimir a resposta efetora no microambiente tumoral por meio da produção de adenosina. As células Tregs são mais suscetíveis, devido a sua baixa expressão do fator de transcrição NRF2, ao estresse oxidativo no ambiente do tumor, o que desencadeia a liberação de altos níveis de ATP, que por sua vez é convertido em adenosina por meio das ectonucleotidases, CD39 e CD73, expressas na superfície das células Tregs. A adenosina, por fim, através do receptor purinérgico A2A (A2AR), suprime a resposta de linfócitos efetores e células apresentadoras de antígeno presentes no ambiente tumoral (Figura 1). Ademais, a presença de células Tregs apoptóticas foram capazes de reverter a atividade antitumoral de tratamentos mediados pelo bloqueio de PD-1 e PD-L1, sugerindo a importância da combinação de estratégias para o controle da atividade anti-tumoral tais como bloqueio da via de sinalização de A2AR ou a utilização de scavengers de ROS.

Figura

Figura 1. Mecanismos de imunossupressão mediados por células T reguladoras (Treg) vivas e apoptóticas. Treg exercem suas funções imunosupressoras através de diversos mecanismos celulares e humorais, tais como supressão de APCs via secreção de citocinas inibidoras (IL-10, IL-35 e TGF-β), consumo de IL-2, e contato célula-célula (CTLA-4), e expressão de granzima e perforina. Além desses, há o mecanismo de disrupção metabólica, onde o estresse oxidativo induz a apoptose de células Tregs liberando altas quantidades de ATP extracelular, que é convertido em adenosina através das ectonucleotidases CD39 e CD73. A adenosina interage com seu receptor, A2AR, desencadeando um sinal imunosupressor para células T e APCs. As células T reguladoras apoptóticas exibem um perfil imunossupressor em ambientes tumorais. Além de serem mais vulneráveis ao estresse oxidativo, em comparação com células efetoras, devido a sua baixa expressão de genes associados ao NRF2.

 

Referências:

1.Zou, W. Regulatory T cells, tumour immunity and immunotherapy. Nat. Rev.Immunol. 6, 295–307 (2006).

2.Curiel, T.J. et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. Nat Med.10:942-9 (2004).

3.Zou, W., Wolchok, J.D. & Chen, L. PD-L1 (B7-H1) and PD-1 pathway blockade for cancer therapy: mechanisms, response biomarkers, and combinations. Sci. Transl. Med. 8, 328 (2016).

4.Cubillos-Ruiz, J.R. et al. ER stress sensor XBP1 controls anti-tumor immunity by disrupting dendritic cell homeostasis. Cell 161, 1527–1538 (2015).

5. Maj, T. et al. Oxidative stress controls regulatory T cell apoptosis and suppressor activity and PD-L1-blockade resistance in tumor. Nat. Immunol. 18, 1332–1341 (2017).