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5 julho, 2017 • 7:30 Enviado por Pós-Graduação em Microbiologia e Imunologia (EPM-UNIFESP)

Em caso de isquemia, não se estresse! Modulação das diferentes vias neuronais podem ajudar na resolução de infecções após isquemia cerebral aguda.

Por: Marcia G. Guereschi

Editor-chefe: Alexandre S. Basso

 

Durante uma situação de estresse, o sistema nervoso central (SNC) dispara o eixo HPA (hipotalâmico-pituitário-adrenal) e o sistema nervoso simpático (SNS). A situação estressante pode ser originária de infinitos fatores, psicológicos ou somáticos. Uma isquemia cerebral certamente é considerada pelo organismo uma situação estressante e, portanto, o cérebro dispara os sinais de perigo. No caso de pacientes com isquemia cerebral aguda, esse disparo parece promover um quadro de imunossupressão pós isquêmica que aumenta a susceptibilidade a infecções, como pneumonia, e a morte em decorrência de complicações destas. Assim, é importante tentar entender como essa imunossupressão ocorre e como evitá-la, para prevenir que o paciente sucumba à infecção. Neste contexto, NK são células que respondem rapidamente a patógenos produzindo diversas citocinas e parecem se acumular no cérebro isquêmico podendo, portanto, ser alvos importantes nesta abordagem.

 

Desta forma, Liu e colaboradores, em artigo recente, mostram essencialmente que a distribuição e nível de ativação das células NK após um episódio de isquemia cerebral aguda ocorre de forma diferente na periferia e no SNC e que, em cada lugar, as células NK respondem a diferentes tipos de estímulos neurogênicos. Na periferia, em 24h após a isquemia cerebral, o baço se contrai e diminui de volume, enquanto há diminuição do número e do nível de ativação de células NK circulantes. Esta retração da resposta imune retorna aos níveis basais ao longo de 7 dias. Tais dados foram observados tanto em camundongos quanto em pacientes. Quando a sinalização via SNS e eixo HPA foi bloqueada nos camundongos isquêmicos utilizando propanolol (bloqueador de receptores b-adrenérgico) e RU486 (boqueador de receptores de glicorticóide), não houve redução no volume do baço ou no número e ativação de NK. Após um episódio de isquemia, o disparo do SNS e eixo HPA parecem elevar a expressão de SOCS3 nas células NK, que funciona como inibidor da atividade destas. O tratamento com propanolol e RU486 preveniu o aumento de expressão de SOCS3 nas células NK após a isquemia e, portanto, restaurou o poder de fogo das NK.

 

Já no SNC, durante as primeiras 24h após a isquemia aguda, há grande infiltrado de células NK ativadas. Este infiltrado reduz drasticamente ao longo de 3 dias e retorna ao basal em 7 a 10 dias. O tratamento com propanolol e RU486 não foram capazes de modular essas células infiltrantes. Entretanto, células NK deficientes da subunidade b2 do receptor colinérgico nicotínico persistiram no SNC após 7 dias e não apresentaram inibição de marcadores de ativação. Além disso, após isquemia, as células NK apresentaram diminuição de RUNX3, fator de transcrição chave para as funções de NK, enquanto as células NK deficientes do receptor colinérgico mantiveram níveis normais de RUNX3. Portanto, no SNC, após isquemia aguda, o disparo das fibras colinérgicas parece inibir a expressão de RUNX3 e, portanto, inibe a atividade das células NK infiltrantes.

 

De volta ao que ocorre com o paciente, os autores investigaram se essas modulações das vias neurogênicas seriam capazes de melhorar a resposta a uma infecção pós-isquêmica. No modelo de infecção com Listeria monocytogenes (LM) após isquemia, a administração de propanolol e RU486 reduziu a mortalidade dos animais infectados. Tal proteção foi acompanhada por aumento sistêmico de IFN-g e diminuição da carga de LM no fígado e baço, mas não no cérebro. Já quando as células NK eram deficientes do receptor colinérgico, houve aumento de IFN-g, menor carga de LM no cérebro isquêmico e também maior sobrevida dos animais. A associação de células NK deficientes do receptor colinérgico e do tratamento com propanolol e RU486 apresentou o melhor resultado frente à infecção. Além disso, como ocorre frequentemente com pacientes após isquemia, todos os animais isquêmicos desenvolveram espontaneamente pneumonia e apresentaram melhora no quadro clínico quando tratados com propanolol e RU486.

 

Desta forma, este trabalho abre uma nova perspectiva no tratamento das infecções pós-isquêmicas, oferecendo uma alternativa aos antibióticos, que nem sempre são eficientes. Além disso, a modulação dessas vias neurogênicas pode ser explorada para tentar atenuar o dano tecidual ocorrido durante a isquemia cerebral modulando a atividade das células do sistema imune infiltrantes em janelas específicas de tempo.

 

REFERÊNCIA:

Liu Q, Jin WN, Liu Y, Shi K, Sun H, Zhang F, Zhang C, Gonzales RJ, Sheth KN, La Cava A, Shi FD. Brain Ischemia Suppresses Immunity in the Periphery and Brain via Different Neurogenic Innervations. Immunity, 2017. Volume 46, Issue 3, 474-487.