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14 maio, 2017 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Feed a cold, starve a fever? Not so fast!

Por: João Paulo Mesquita e Gustavo F S Quirino (Doutorandos IBA/FMRP-USP)

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

Fig 7

O ditado popular “feed a cold, starve a fever” recomenda que devemos comer quando resfriados, mas não quando estamos com febre. É natural perder a vontade de comer – anorexia – quando estamos doentes, e algumas vezes essa perda de apetite pode promover uma recuperação mais rápida. Entretanto, a perda de apetite também pode ser fatal, principalmente entre pacientes com câncer em sua forma mais grave.

A perda de apetite causada por doença, envelhecimento, inflamação ou intervenção medicamentosa faz parte de uma série de mudanças comportamentais, também conhecidas como “comportamento de doença”, que inclui febre, sonolência, letargia, depressão, dor, entre outros. Essas características foram propostas como mecanismos adaptativos para aumentar a chance de sobrevivência, uma maneira de criar um ambiente menos hospitaleiro para o patógeno através da deprivação de nutrientes essenciais para a replicação.

Estudos com animais sugerem que os benefícios proporcionados pela anorexia causada pela infecção são dependentes do contexto, e em algumas situações podem também apresentar efeitos negativos para o hospedeiro, diminuindo a resistência contra o patógeno. Estudos prévios mostram que a resposta do hospedeiro contra uma infecção é largamente dependente de como a virulência é afetada pelo status energético do hospedeiro e da capacidade adaptativa de certos patógenos sob condições de restrição de nutrientes.

Por causa de inúmeras práticas biomédicas que interferem com o comportamento de doença, é importante entender os mecanismos que levam a indução da mudança comportamental e o contexto nos quais eles são benéficos ou maléficos para o hospedeiro.

O trabalho de Rauch e colaboradores (aqui) descreve de maneira elegante um modelo e os mecanismos associados à modulação da anorexia e transmissão da infecção por Salmonella (ST). Primeiramente, foi visto que a infecção oral de camundongos C57BL/6 com ST WT e mutante para o efetor SlrP (DslrP) culmina em elevada mortalidade dos animais infectados com a cepa DslrP, assim como maior perda de peso ao longo da infecção. Ao avaliar o consumo alimentar, foi observado que os animais infectados com ST WT apresentam redução moderada do consumo de ração (anorexia), porém os animais infectados com DslrP apresentaram intensa anorexia após 24 e 48h de infecção.

Para avaliar se o estado nutricional está diretamente envolvido com a maior virulência de Salmonella, os animais foram submetidos à restrição alimentar. Os dados demonstram que a restrição alimentar foi suficiente para aumentar a virulência da bactéria WT aos mesmos níveis que a DslrP. De outra maneira, a alimentação forçada ao longo da infecção culminou em redução da patogenicidade da bactéria DslrP.

As variáveis microbiota, disseminação bacteriana, escore histopatológico, os infiltrados celulares e citocinas foram alterados pela infecção com Salmonella tanto WT quanto DslrP, descartando seus papéis na indução de anorexia. O único fator que se encontra elevado na infecção por DslrP em comparação com WT foram os níveis de IL-1b no intestino delgado. Para confirmar o papel de IL-1 b, animais C57BL/6 WT e deficientes para IL-1b (Il1b-/-) foram infectados e foi visto que na ausência desta citocina, os animais não apresentam anorexia, sendo protegidos da infecção em relação aos animais WT. De maneira oposta, a administração de IL-1b recombinante para animais infectados com ST WT culmina em anorexia, perda de peso e mortalidade acentuada, demonstrando o papel crítico de IL-1b na indução de anorexia e virulência bacteriana. A produção reduzida de IL-1b durante a infecção com Salmonella ocorreu pela modulação negativa da ativação de Caspase-1 pelo sítio efetor SlrP.

Sabe-se que os centros de controle da fome e saciedade se encontram sistema nervoso central, mais especificamente, no hipotálamo. Poderia então a IL-1b induzir alterações hipotalâmicas através do nervo vago? Para testar essa hipótese, animais vagotomizados foram infectados com DslrP e os parâmetros de anorexia, perda de peso e mortalidade foram avaliados. Os dados demonstram que na ausência de comunicação vagal, a indução de anorexia pela infecção não é observada. Em geral, podemos concluir que a infecção com Salmonella WT culmina em modulação negativa da ativação de Caspase-1 e produção de IL-1b no intestino delgado pelo efetor SlrP. Os baixos níveis de IL-1b não são capazes de induzir, via nervo vago, a ativação hipotalâmica para supressão da alimentação. Na ausência do efetor SlrP, entretanto, tem-se a indução de anorexia, que leva à maior virulência da bactéria.

Qual seria o impacto dessa virulência na transmissão bacteriana? Foi visto que as bactérias DslrP são encontradas em maior número no fígado, baço, mLN, demonstrando sua maior capacidade de disseminação. Por outro lado, foram observados baixos números de bactérias DslrP nas fezes em comparação com a bactéria WT. Ou seja, quando se tem maior disseminação, tem-se em contrapartida menor transmissão para outros hospedeiros. Estes dados foram confirmados em um modelo de transmissão horizontal.

Sendo assim, este trabalho demonstra que durante a infecção pela bactéria Salmonella, tem-se a modulação da fisiologia do hospedeiro, mantendo seu estado nutricional e o estado geral de saúde. Estes hospedeiros são capazes de transmitir a bactéria para outros indivíduos. Entretanto, quando ocorre infecção por uma bactéria mais virulenta, tem-se a anorexia, disseminação bacteriana e mortalidade do hospedeiro, ao custo da redução da sua transmissão para outros indivíduos.