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28 maio, 2017 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Gravidez tardia: o lado da mãe

Por: Mouzarllem Barros e Paula Viacava, doutorandos IBA/FMRP-USP

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

 

A gravidez tardia (especialmente após os 40 anos) implica em uma série de riscos quando comparada com uma primeira gravidez antes dos 22 anos, por exemplo. Após os 40 anos, de início, os ovócitos secundários que estão na mulher desde a sua fase fetal podem ter sofrido mutações, desorganizações cromossômicas, entre outros fatores, que geralmente estão associados com incidência aumentada de síndromes gênicas na prole, como por exemplo, Síndrome de Down. A gravidez tardia também tem uma série de implicações na mulher, visto que em um período pré-menopausa, há desregulação hormonal que na juventude preparava o útero para implantação de um embrião. Em outras palavras, o corpo da mulher não se prepara fisiologicamente como antes para uma gestação. Pior ainda, a situação se agrava. Estudos epidemiológicos realizados por diversos grupos desde a década de 70 demonstram que gravidez antes dos 22 anos reduz de maneira significativa chances de desenvolver câncer de mama. Porém, a gravidez após os 35 anos é estimuladora de tal evento. Em outras palavras, se a primeira gravidez de uma mulher ocorre antes dos 22 anos de idade, as chances de desenvolver câncer de mama encontram-se reduzidas. Por outro lado, se a primeira gravidez ocorre após os 35 anos de idade, há um aumento da chance de desenvolver tumores mamários. Diante de uma estatística tão assustadora, muitos estudos buscam entender os mecanismos moleculares envolvidos no eixo gravidez tardia – predisposição ao câncer de mama, levando em consideração, na organização social atual, que as mulheres tem esperado cada vez mais para ter filhos (especialmente após os 30 anos). Durante a gravidez, a mama sofre diversas alterações. Essa preparação para a lactação ocorre com o desenvolvimento de glândulas pré-existentes, o que torna este tecido menos provável de se multiplicar e, consequentemente, de desenvolver tumores. Mas porque uma mulher que engravida após os 35 anos pela primeira vez não tem os mesmos benefícios? A principal hipótese investigada no trabalho de Haricharan e colaboradores[1] é a de que mães de primeira viagem que engravidam tardiamente já carreiam mutações potenciais para desencadear câncer, ou até mesmo células neoplásicas em início de espalhamento e que, um mecanismo molecular influenciado pelos hormônios da gravidez promove uma evasão da apoptose por estas células, aumentando o risco de desenvolvimento de uma neoplasia. Em suma, o autor demonstra em seu trabalho de 2013 que, de início, a gravidez promove a sobrevivência e carcinogênese de células mamárias que já tinham o oncogene ErbB2 ativado (também conhecido como HER2 ou CD340, um oncogene expresso em cerca de 25% a 30% dos de câncer de mama). O mesmo resultado se repetiu em relação às células que já expressavam outro oncogene, o Wnt1. Ou seja, o desenvolvimento de tumores em células que superexpressavam os oncogenes após a gravidez tardia tinha maior desenvolvimento tumoral do que animais que não tinham células pré-lesionadas. O surgimento destas lesões em animais que passaram por uma gestação foi concomitante com uma superativação de STAT5. E a ativação de STAT5 nestas células pré-neoplásicas foi diretamente relacionada com a progressão tumoral. Animais virgens que foram induzidos a superexpressar STAT5 em células da glândula mamaria mimetizavam a progressão tumoral observada em animais que tiveram gestação. A inibição indireta de STAT5, tendo como alvo JAK, também foi capaz de recuperar esses animais do desenvolvimento de tumores mamários após a gravidez. Em resumo, na gravidez tardia, animais que possuem células da glândula mamária com superexpressão de oncogenes após da gravidez, tem um aumento de prolactina. A prolactina, ao se ligar ao receptor, promove fosforilação de JAK2 e consequentemente ativação de STAT5, e a inibição da apoptose destas células lesadas, levando ao desenvolvimento e evolução neoplásica. Amplificando ainda mais este processo, há o papel do oncogene que bloqueia GSK3β, uma enzima que promove a down regulação de PRLR, interrompendo o processo de superfosforilação de STAT5 induzido pela prolactina. Lembrando que a utilização de células que superexpressam os oncogenes neste estudo tem a função de mimetizar o que ocorre em mulheres que engravidam mais tardiamente, ou seja, mulheres mais velhas têm mais chances de acumular mutações ao longo da vida e que, sobre a influência da gravidez nesse período, podem vir a desenvolver a doença.

Fig 9

Progressão do câncer de mama induzido pela gravidez. Células mamárias com ativação de oncogenes (em vermelho) progridem lentamente para desenvolvimento de neoplasias avançadas devido à indução de apoptose em um contexto que ocorre naturalmente. Entretanto, com a gestação, células pré-cancerosas preexistentes ativam a via PRLR-JAK2-STAT5 (tornando-se rosas na ilustração). Esta via que seria bloqueada pela ação de enzima GSK3β não ocorre, pois este tem sua ação bloqueada pelo oncogene. A fosforilação de STAT5 após a gestação sobrepõe esta “barreira anti-câncer” que é gerada pela apoptose de células pré-cancerosas, consequentemente acelerando a progressão para malignidade. (Adaptado de Haricharan e colaboradores, 2013).

Referência:

[1] Haricharan S et al. Mechanism and preclinical prevention of increased breast câncer risk caused by pregnancy. eLife 2013;2:e00996.