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27 junho, 2011 • 8:00 Enviado por Tiago Mineo

A idéia mais importante da Imunologia

Post por Nelson Vaz <nvaznvaz@gmail.com>

    De acordo com a Biologia do Conhecer e da Linguagem (Maturana, 2002; Maturana and Poerksen, 2004), “intervenções instrutivas são impossíveis”, porque sistemas mudam apenas de acordo com sua estrutura interna: sistemas são determinados em sua estrutura. Supostamente, os imunologistas sabem disso desde os anos 1950, quando finalmente rejeitaram as teorias “instrutivas”, segundo as quais os anticorpos seriam formados sobre moléculas de antígeno que representariam “moldes” (ou fôrmas) (Mazumdar, 1996). Os anticorpos não adquirem sua forma desta maneira. E em 1955, Jerne apresentou a idéia mais importante de toda a imunologia ao afirmar que a produção de imunoglobulinas (globulinas que podem servir como anticorpos) é um processo espontâneoI (natural), uma parte do que o organismo faz ao construir e manter-se a si mesmo. Não é algo que o organismo faça em obediência ao contato com materiais estranhos à sua própria composição (Jerne, 1955). O organismo não obedece ao meio: segue sua própria organização. Jerne poderia ter chamado sua teoria de “O surgimento autônomo das imunoglobulinas”, mas preferiu intitula-la Teoria da Seleção Natural da Formação dos Anticorpos (Jerne, 1955).
     A escolha deste título pode ter sido um grave equívoco. “Seleção Natural” é um termo derivado da Teoria da Evolução, proposta por Darwin, mais tarde transformada  na Teoria Sintética da Evolução, ou neo-Darwinismo, por uma fusão da idéia de pressões seletivas e de adaptação, usadas por Darwin, com noções de determinismo genético e com a genética de populações. A história da imunologia, assim como das demais áreas da Biologia e da Medicina, foi muito afetada pelo neo-Darwinismo, que se tornou o paradigma dominante nestas áreas e também na imunologia, que só agora começa a ser seriamente questionado (Maturana and Mpodozis, 2000; Conway Morris, 2008; Pigliucci and Müller, 2011).
     Inadvertidamente, ao enfatizar o aspecto seletivo de sua teoria de Seleção Natural dos anticorpos, Jerne obscureceu o aspecto espontâneo da produção de globulinas. Com esta eclipse, embora os imunologistas “saibam” que não há processos “instrutivos” na formação dos anticorpos, o aspecto seletivo esconde o que se passa antes do encontro com antígenos[1]. O aspecto instrutivo entra novamente em cena, pela porta dos fundos, disfarçado de processo seletivo [2]. Colocada em termos clonais, a seleção (escolha) de quais anticorpos produzir, volta a ser um processo determinado (guidado, orientado) pelo encontro com antígenos. Deixa de ser um processo determinado (guidado, orientado) pela atividade espontânea do próprio organismo. Desaparece a espontaneidade, surge a obediência.
     Em uma extensa biografia (Soderqvist, 2003), Jerne afirma que não se inspirou nas idéias de Darwin [3], nem na teoria das Cadeias Laterais, de Ehrlich (1900), que guarda alguma semelhança com a sua, mas sim na enorme diversidade da afinidade de ligação dos anticorpos. Disse que a diferença entre as globulinas naturais e os anticorpos existe apenas “na mente dos imunologistas “ (Soiderqvist, 2003; pp.150). A despeito disso, seu trabalho foi percebido como uma hipótese seletiva, logo depois mofificada por Burnet (1957) com sua teoria de Seleção Clonal, que se tornou a pedra angular do pensamento em imunologia desde então (Hodgkin, 2008).
     A teoria de Seleção Clonal tirou definitivamente de cena a idéia de processos espontâneos que Jerne sugeria. À primeira vista, isto não se passa porque Burnet parece aperfeiçoar a idéia de Jerne. Em acordo com uma idéia de Talmage (1957), Burnet sugere uma fonte celular para a formação espontânea de imunoglobulinas (os anticorpos “naturais”). Haveria a geração igualmente espontânea de uma imensa diversidade de clones linfocitários, que permaneceriam à espera do antígeno correspondente para serem ativados e se multiplicarem em clones. E aqui desaparece a espontaneidade, pois estes linfócitos gerados espontaneamente, não fazem nada: permanecem quiescentes até que sejam selecionados para a ação; é como se fossem, então, e apenas então, instruídos pelo antígeno a funcionar. Não importa que seus receptores sejam gerados por um processo espontâneo, que precede o encontro com o antígeno, pois eles só se tornam funcionais após o encontro com o antígeno. Tudo isto foi contradito depois pelo estudo subsequente da atividade imunológica que, em vários aspectos (embora não todos) prossegue inalterada em animais mantidos desde o nascimento em ambientes isentos de antígenos (Bos et al., 1986; Pereira et al., 1986; Haury et al., 1997). Mas a idéia de seleção clonal estava já estabelecida. Veio para ficar.
    Burnet criou um obstáculo ainda maior para processos espontâneos, ao sugerir que a geração/ativação dos clones linfocitários é um processo aleatório. A geração ao acaso criaria muitos clones auto-reativos, e estes teriam que ser proibidos  de funcionar (forbidden clones) para não lesar o organismo com lesões autoimunes. Logo foram descritos camundongos que desenvolvem uma anemia autoimmune (Burnet, 1963); a idéia de doenças autoimunes foi bem recebida pela comunidade médica, que abandonou então o estudo da inflamação crônica como sua hipótese principal (Parnes, 2003). Somente agora o estudo da inflamação regressa à imunologia, sob o rótulo de “imunidade inata”.
     Em seu status privilegiado, a teoria de Seleção Clonal permanece inviabilizando a sugestão de qualquer hipótese “sistêmica” que substitua a idéia de “clones” que atuam isoladamente uns dos outros e estão fisiologicamente proibidos de interagir com o próprio organismo do qual fazem parte. Os clones estariam voltados para materiais externos (estranhos) e não reagiriam entre si, nem com o organismo – condições sine qua non para qualquer teoria sistêmica. E também não teriam nenhuma atividade verdadeiramente espontânea e fisiológica, voltada para o próprio organismo. Esta, em linhas gerais, ainda é a situação da imunologia atual, meio século após as idéias de Burnet (Hodgkin, 2008). Como algo que se dá sem nenhuma espontaneidade e requer mecanismos “reguladores”… Mas “regulação” de quê?
Bibliografia
Bos NA, Benner R, Wostmann BS, Pleasants JR (1986) ‘Background’ Ig-secreting cells in pregnant germfree mice fed a chemically defined ultrafiltered diet. Journal of Reproductive Immunology 9, 237-46.
Burnet FM (1963) An experimental model of autoimmune haemolytic anaemia. Australas Annual of Medicine 12, 3-5.  
Burnet FM (1965) The Darwinian approach to immunity. In: J. Sterzl (Ed) Molecular and Cellular Basis of Antibody Formation. Academic Press, New York, p. 17-.
Haury M, Sundblad A, Grandien A, Barreau C, Coutinho A, Nobrega A (1997) The repertoire of serum IgM in normal mice is largely independent of external antigenic contact. European Journal of Immunology 27, 1557-63. 
Hodgkin P (2008) The golden anniversary of Burnet’s clonal selection theory.
            Immunology and Cell Biology 86, 15.  
Maturana H (2002) Autopoiesis, structural coupling and cognition: a history of these and other notions in the biology of cognition. Cybernetics & Human Knowing 9, 5-34. 
Mazumdar P (1996) Species and specificity. An interpretation of the history of Immunology. Cambrige University Press, New York.
Pigliucci M and Müller G (2010) Evolution, the Extended Synthesis.
            MIT Press, Cambridge Mass.
Poerksen . (2004) From Being to Doing. The Origins of Biology of Cognition.
            Carl-Auer, Heilderberg.
Pereira P, Forni L, Larsson EL, Cooper M, Heuser C, Coutinho A. (1986) Autonomous activation of B and T lymphocytes in antigen-free mice. European Journal of Immunology 16, 685-688.
Soderqvist T (2003) Science as autobiography. The troubled life of Niels Jerne.
            Yale University Press, New York.
Talmage DW (1957) Allergy and immunology.
            Annual Review of Medicine 8, 239-256.  

[1] Mais tarde, Jerne insistiu em perguntar  “What precedes clonal selection” (Jerne, 1972)
[2] Selection may be seen as a result of what goes on (Maturana and Mpodozis, 2000)
[3] ao contrário de Burnet que explicitamente invocava princípios darwinistas (Burnet, 1965)
 
  • Anônimo

    Vou precisar reler e reler pra sedimentar. Mas eu tinha cá comigo que administrando vacinas eu buscava direcionar a resposta imunológica (ou pelo menos ampliar a frequência de clones reativos e a produção de anticorpos) contra um determinado antígeno (embora as células responsivas, sejam linfócitos B ou T, já estivessem prontas). nãp é isso? misturei ideias diferentes ou to errado mesmo? rs

  • Eu concordo que o lado da selecao negativa, especialmente pela deleção clonal, é uma explicação um tanto quanto ad hoc.

    Mas onde é que entram fenômenos como a maturação de afinidade em um sistema fechado ao externo? O aumento da afinidade de clones individuais por seleção no centro germinativo é claro experimentalmente. Isso não requer logicamente uma ação externa?

  • Olá pessoal,

    Em galinhas imunizadas desenvolvem uma maturação precoce de afinidade dos seus anticorpos (IgY). Além disso, após cada booster, novos componentes antigênicos são reconhecidos pelas IgY, eu acho que isso ocorra pela seleção de novos clones de linfócitos B. Por favor, eu gostaria de saber como os linfócitos B naive iniciam a produção de anticorpos usando apenas estímulos próprios endógenos.

    Abs, Álvaro

  • Nelson Vaz

    É sintomático que os dois comentários se refiram a um processo adaptativo (maturação de afinidade) como se a dinâmica linfocitária fosse determinada (especificada, guiada) por elementos externos ao corpo e dependesse destes elementos para ocorrer. A dinâmica de animaias antigen-free gera uma diversidade plena e chega até uma síntese de IgM "normal" e robustamente estável. Mas estes animais não formam centros germinativos, têm pouca IgG, IgA, IgE. Seria importantíssimo relacionar a troca de isotipos ao desenvolvimento de respostas que, por falta de nome melhor, ainda chamamos de inflamatórias. Animais Ag-free inflamam mal.
    A idéia de "fechamento" operacional não se refere a um isolamento monádico; os sistemas dinâmicos trocam matéria e energia com o meio em que operam, mas suas mudanças não são "instruídas"pelo meio, são sistemas autônomos e não obedecem ao que se passa em suas interações, a não ser que elas sejam destrutivas. (Sem ler Maturana, isto não pode se esclarecer direito.)

  • Oi Nelson,

    Por favor, você pode me enviar uma cópia do texto de Maturana? Gostaria de entender mais sobre a dinâmica do sistema imune, fiquei curioso sobre esse tema.

    Abs, Álvaro

    alvaroferreirajr@gmail.com