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19 maio, 2017 • 12:00 Enviado por PGBIOEXP

IMUNOPATOGÊNESE DO VÍRUS DA HEPATITE DELTA

Por: Luan Felipo Botelho (Doutorando em Biologia Experimental), Larissa Deadame Nicolete (Doutora em Biologia Experimental), Alcione de Oliveira dos Santos (Doutora em Biologia Experimental), Juan Miguel Villalobos-Salcedo e Deusilene Souza Vieira (Docentes do PPG em Biologia Experimental)

Editor chefe: Juliana Pavan Zuliani (Vice-Coordenador PPGBIOEXP/UNIR-RO)

 

O vírus da hepatite Delta ou D (HDV) foi descoberto em 1977 por Rizzetto e colaboradores, sendo classificado popularmente como vírus satélite do vírus da hepatite B (HBV), baseando-se nos princípios biológicos de que o HDV compõe-se de um RNA incapaz de infectar na ausência do HBV, necessitando do antígeno superfície HBsAg (RIZZETTO et al., 1977; TAYLOR, 2006). O genoma viral deste vírus é constituido por um RNA de fita simples (ssRNA) circular de polaridade negativade aproximadamente 1,7kb pertence ao gênero Deltavirus (LAI, 2005; TAYLOR, 2006). Estima-se que dos 400 milhões de portadores crônicos do HBV em todo o mundo, entre 15 a 20 milhões possuem evidências sorológica de exposição ao HDV (FARCI, 2003; HUGHES et al., 2010). Tradicionalmente, as regiões com altos índices de endêmicidade são o centro e o norte da África, a Bacia Amazônica, o leste Europeu e Mediterrâneo, o Oriente Médio e partes da Ásia (RIZZETTO et al., 1990).

 

Em relação a imunopatogênese, estudos iniciais mostraram que as células NK, tem um papel importante para impedir o desenvolvimento do HDV e das lesões hepáticas, sugerindo que esta célula estaria atuando na resposta inata contra o vírus. Além disso, a presença de IFN-α, proveniente da terapia, mais um ambiente com IFN-γ e IL-15, IL-2 e IL-12 é capaz de alterar positivamente as características da célula NK, como por exemplo, sua taxa de desgranulação. Com relação a resposta imune adaptativa, acredita-se que ela contribua pouco na infecção (GIJERSCH; DANDRI, 2015). Porém, diversos estudos que investigaram citocinas e interleucinas, como marcadores da imunopatogênese, demonstram que o sistema imunológico do hospedeiro participa ativamente para o prognóstico da doença. O aparecimento de um padrão de resposta TH2 e também a produção excessiva de IL-10 são indicativos de mau prognóstico, uma vez que este perfil está diretamente relacionado com pacientes que não respondem ao tratamento (GRABOWSKI et al., 2011). No mesmo artigo, Grabowski e colaboradores (2011) sugerem que a presença de IFN-γ e IL-2 são indicativos de um bom prognóstico. Nicolete e colaboradores (2016) corroboraram que a presença de IL-2 pode significar uma boa resposta à terapia, além da presença de citocinas secretadas por células monocíticas, a IL-12. Especula-se que a presença desta IL-12 provavelmente seja um terceiro sinal para que os linfócitos TCD4+ eTCD8+ sejam resgatados de um estado de exaustão celular (SCHIRDEWAHN et al., 2017).

 

Figura 1. Representação dos possíveis mecanismos envolvidos em pacientes que responderam à terapia com IFN-PEG.

Hepatite delta

As células Natural Killer (NK) e as Células Apresentadoras de Antígeno (APCs) começam a produzir IFN-g e IL-12, respectivamente após o estímulo externo do IFN-PEG, que mimetiza o IFN-α.

 

Apesar de serem dados iniciais, infere-se que o vírus é capaz de gerar uma resposta contrária ao padrão TH1, levando à exaustão celular, a qual seria necessária para eliminação do mesmo e geração de células TCD4+ e TCD8+ de memória (HUGHES; WEDEMEYER; HARRISON, 2011a). Apesar de todos esses possíveis efeitos imunomoduladores, o HDV isoladamente não é um vírus citopático e assume-se que os mecanismos envolvidos, para a severidade desta hepatite viral, precisa considerar as proteínas produzidas pelo HBV e mais dados sobre o sistema imunológico do hospedeiro (LUNEMANN et al., 2015)Fazendo um paralelo com outros vírus, o dano hepático nas infecções pelo HBV e HCV são imunomediados, causado pelas células T citotóxicas que matam os hepatócitos infectados, refletindo que o balanço da resposta celular é a chave para o controle da infecção e o clearance viral. No caso do HDV, estudos realizados em camundongos indicam a presença de Linfócitos TCD8+ para controlar a replicação viral. Outro estudo conduzido por Aslan e colaboradores (2006) mostrou que a presença de Linfócitos TCD4+  aumentavam os níveis de AST em pacientes com HDV. Somando o que há disponível na literatura sobre a imunofisiopatologia desta doença, Grabowski e colaboradores (2011) sugerem em sua revisão que a resposta imune desejável seria aquela com presença de TCD4+ auxiliadores, secretando citocinas que estimulem a presença de Linfóctios TCD8+ e Linfócitos B para controle efetivo da infecção sem causar danos colaterais. Apesar de vários estudos a imunopatogênese da doença ainda não é bem esclarecida e o conhecimento na área é muito limitado.

 

Referências

ASLAN, N. et al. Cytotoxic CD4 T cells in viral hepatitis. Journal of viral hepatitis, v. 13, n. 8, p. 505–14, ago. 2006.

GIJERSCH, K.; DANDRI, M. Hepatitis B and Delta Virus: Advances on Studies about Interactions between the Two Viruses and the Infected Hepatocyte. Journal of Clinical and Translational Hepatology, v. 3, n. 3, p. 220–229, 15 set. 2015.

GRABOWSKI, J. et al. Hepatitis D virus-specific cytokine responses in patients with chronic hepatitis delta before and during interferon alfa-treatment. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver, v. 31, n. 9, p. 1395–405, out. 2011.

HUGHES, S. A.; WEDEMEYER, H.; HARRISON, P. M. Hepatitis delta virus. The Lancet, v. 378, n. 9785, p. 73–85, 2011.

KUO, M. Y.; CHAO, M.; TAYLOR, J. Initiation of replication of the human hepatitis delta virus genome from cloned DNA: role of delta antigen. Journal of virology, v. 63, n. 5, p. 1945–50, maio 1989.

LAI, M. M. C. RNA replication without RNA-dependent RNA polymerase: surprises from hepatitis delta virus. Journal of virology, v. 79, n. 13, p. 7951–8, jul. 2005.

LUNEMANN, S. et al. Effects of HDV infection and pegylated interferon α treatment on the natural killer cell compartment in chronically infected individuals. Gut, v. 64, n. 3, p. 469–482, mar. 2015.

NICOLETE, L. D. DE F. et al. Correlation between TH1 response standard cytokines as biomarkers in patients with the delta virus in the western Brazilian Amazon. Memórias do Instituto Oswaldo Cruz, v. 111, n. 4, p. 275–6, abr. 2016.

RIZZETTO, M. et al. Immunofluorescence detection of new antigen-antibody system (delta/anti-delta) associated to hepatitis B virus in liver and in serum of HBsAg carriers. Gut, v. 18, n. 12, p. 997–1003, dez. 1977.

SCHIRDEWAHN, T. et al. The Third Signal Cytokine Interleukin 12 Rather Than Immune Checkpoint Inhibitors Contributes to the Functional Restoration of Hepatitis D Virus-Specific T Cells. The Journal of infectious diseases, v. 215, n. 1, p. 139–149, 1 jan. 2017.

TAYLOR, J. M. Hepatitis delta virus. Virology, v. 344, n. 1, p. 71–6, 5 jan. 2006.

WANG, K. S. et al. Structure, sequence and expression of the hepatitis delta (delta) viral genome. Nature, v. 323, n. 6088, p. 508–14, 1986.