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27 abril, 2018 • 4:44 Enviado por Comunicação

Investir em novas vacinas ou novos tratamentos para tuberculose?

Por: Diego Luis Costa, do National Institute of Allergy and Infectious Diseases NIAID-NIH

A tuberculose continua a ser a maior causa de morte devido a um agente infecioso no mundo. Segundo a Organização Mundial de Saúde, estima-se que anualmente a doença leve mais de 1,5 milhão de pessoas à morte sendo que mais de 10 milhões de novos casos são notificados (1).

Estes números não deveriam ser tão alarmantes, uma vez que existe uma vacina contra a doença e tratamento com antibióticos capaz de eliminar as bactérias em mais de 90% dos casos. A única vacina aprovada para uso em humanos para a prevenção da tuberculose, a BCG (Bacillus Calmette-Guérrin – uma cepa de Mycobacterium bovis atenuada), é administrada nos primeiros meses de vida e induz proteção contra formas geralmente fatais de tuberculose disseminada infantil.

Estima-se que a BCG previna em média 120.000 mortes infantis por ano (2), entretanto, esta vacina possui baixa eficácia na prevenção da tuberculose pulmonar em adultos. Isso se deve ao fato de não haver indução de memória imunológica duradoura. Isso pode ser facilmente constatado ao se se fazer um teste intradérmico com tuberculina em um adulto qualquer no Brasil, onde a BCG é uma das vacinas administradas pelo SUS e praticamente todos recebemos uma dose ao nascer (vide a cicatriz que todos temos no braço devido à vacina).

Muito provavelmente a resposta ao teste será negativa mesmo a pessoa tendo recebido BCG na infância, pois a memória à vacina desaparece. Na realidade, uma resposta positiva em um adulto, mesmo vacinado, pode ser indicativo de infecção latente ou ativa.

Sendo assim, um dos focos da pesquisa no desenvolvimento de vacinas para tuberculose na atualidade é a indução de memória imunológica duradoura contra a bactéria que possa prevenir a infecção em adultos. A grande maioria das vacinas utilizadas com sucesso na atualidade para a prevenção de doenças infecciosas induz memória humoral, que resulta na produção de anticorpos neutralizantes, detectados na circulação dos indivíduos vacinados, muitas vezes, durante toda a vida, mesmo após uma única dose da vacina em muitos casos.

No caso da tuberculose, há necessidade de se induzir resposta imune celular de memória, mais especificamente linfócitos T CD4+ de memória. Muitos trabalhos demonstram que, ao contrário de linfócitos B e plasmócitos produtores de anticorpos, que medeiam a resposta imune humoral de memória, os números de linfócitos T CD4+ de memória diminuem gradualmente com o tempo após cessar o estímulo antigênico que deu origem a estas células, e este pode ser um dos motivos pelos quais a memória celular induzida por BCG não é duradoura.

Existem diversos novos candidatos vacinais para prevenção da tuberculose em testes pré-clínicos e clínicos no momento:

global

Retirado de: http://www.aeras.org/pages/global-portfolio

 

Entretanto, muitos dos candidatos vacinais, como os listados acima, falham em induzir proteção maior que a BCG conforme progridem os testes clínicos. Este foi o caso recente de da vacina MVA85A, composta de um vírus Ankara modificado expressando um antígeno imunodominante de M. tuberculosis (Ag85A). Embora esta vacina tenha demonstrado em ensaios pré-clínicos ser capaz de induzir uma resposta imune celular de memória potente e duradoura, testes clínicos conduzidos em crianças na África do Sul, um dos países com a maior incidência de tuberculose no mundo, demostraram que esta vacina não induz proteção maior do que BCG em humanos (3).

Há um novo candidato vacinal que tem mostrado resultados promissores em testes desenvolvidos em primatas. Esta vacina, composta de uma partícula viral de citomegalovírus modificada geneticamente para expressar antígenos imunodominantes de M. tuberculosis, induz uma infecção latente pelo vírus, o qual não é eliminado dos indivíduos vacinados. Sendo assim, isto gerará uma exposição constante aos antígenos do bacterianos expressados por este vírus, e espera-se que com isto a resposta imune celular de memória desenvolvida neste caso seja duradoura.

De fato, em primatas a taxa de proteção nos indivíduos vacinados, após o desafio com M. tuberculosis foi de aproximadamente 70% (4). Entretanto, os testes em laboratório se limitaram em desafiar os macacos no máximo um ano após a vacinação, e, caso esta vacina progrida para testes clínicos, resta saber se em humanos haverá desenvolvimento de resposta imune celular de memória protetora a longo prazo, que deverá ser de bem mais do que um ano apenas. Entretanto, os testes clínicos para testes de eficácia de vacinas são de muito difícil condução, pois são longos, devem envolver grande número de indivíduos e contar com exposição natural à bactéria, o que resulta em custos muito elevados.

Outra abordagem que vem sendo considerada no combate à tuberculose, é o desenvolvimento de terapias direcionadas ao hospedeiro (Host-directed therapies). O tratamento convencional contra a tuberculose consiste da administração de 4 diferentes antibióticos por no mínimo 6 meses, e o não cumprimento deste regime pelos pacientes é outro fator responsável pelo descontrole da doença observado atualmente.

Quando o tratamento não é realizado de maneira adequada, pode muitas vezes ocorrer o desenvolvimento de recidivas, com o crescimento de bactérias resistentes às drogas previamente utilizadas. Há de fato um intenso trabalho de pesquisa no desenvolvimento de novas drogas antibacterianas que combatam microrganismos resistentes às drogas atualmente presentes no mercado ou eliminem o bacilo de forma mais rápida e eficaz. A pesquisa em terapias direcionadas ao hospedeiro tem o mesmo objetivo final, porém o alvo não são as bactérias mas sim o paciente.

Na realidade, procura-se interferir com processos biológicos do hospedeiro que são subvertidos ou utilizados pela bactéria e desempenham papel importante na sobrevivência do patógeno. A grande vantagem das terapias direcionadas ao hospedeiro estaria no fato de que, tendo-se como alvo moléculas e processos do paciente, e não da bactéria, espera-se que não haja desenvolvimento de resistência aos fármacos por parte do patógeno. A administração das drogas que interferem com essas vias é feita em conjunto ao tratamento convencional com antibióticos, com o objetivo de encurtar o regime terapêutico.

A maioria das estratégias de terapia direcionada ao hospedeiro tem como foco: a) aumentar a magnitude de respostas imunes que ajudem na eliminação da bactéria e/ou suprimir respostas imunes prejudiciais ao controle do bacilo; b) modular a resposta inflamatória no sítio infeccioso com o objetivo de otimizar a penetração dos antibióticos nesses locais; c) interferir com processos fisiológicos / metabólicos de células infectadas que são subvertidos ou utilizados pela bactéria para sua sobrevivência.

O uso de bloqueadores de moléculas que desempenham o papel de checkpoints imunológicos (como PD-1 e CTLA-4) e suprimem a ativação de células do sistema imune tem sido recentemente empregados no combate a canceres como objetivo de fortalecer as respostas imunes aos tumores. Há muita expectativa com relação ao seu possível uso também no combate à infecção por M. tuberculosis, como um aditivo à terapia com antibióticos, o que pode levar a uma eliminação mais rápida das bactérias devido a uma resposta imune mais eficiente atuando em conjunto com as drogas antimicrobianas no combate à bactéria.

Há também projetos avaliando a eficácia de moduladores da resposta imune, como por exemplo corticoides ou anticorpos monoclonais neutralizantes de citocinas como TNF, que poderiam atuar alterando o infiltrado inflamatório e a estrutura dos granulomas, facilitando a ação das drogas antimicobacterianas nos sítios de infecção.

É comum também o redirecionamento de fármacos comumente utilizados para o tratamento de outras condições, para uso no combate à tuberculose. Dois exemplos são o uso de estatinas e metformina, utilizados normalmente no controle dos níveis de colesterol e no tratamento da diabetes. As estatinas podem interferir com o metabolismo de lipídeos nos macrófagos infectados, e, uma vez que a bactéria utiliza reservas de lipídeos das células hospedeiras, elas podem também ser afetadas por esta abordagem.

A metformina vai interferir com os níveis de glicose, os quais podem ter impacto ambos na disponibilidade deste nutriente para as bactérias, como também na resposta imune contra ela, uma vez que se sabe que pacientes com diabetes são mais suscetíveis à tuberculose. Recentemente também foi observado que algumas drogas utilizadas no tratamento de condições psicológicas, como antipsicóticos, podem aumentar os níveis de autofagia nas células, um mecanismo utilizado por macrófagos na eliminação das bactérias (5).

Nosso grupo aqui no NIH tem desenvolvido trabalhos em que drogas foram redirecionadas para utilização como terapias direcionadas ao hospedeiro. É o caso do zileuton, uma droga anti-inflamatória que atua na modulação da produção de mediadores lipídicos e IL-1 durante a infecção, auxiliando na eliminação da bactéria e modulação da resposta inflamatória (6). Também observamos que um inibidor da atividade da enzima heme-oxigenase-1, a qual tem a produção induzida pela infecção com M. tuberculosis, pode ser utilizado como uma terapia direcionada ao hospedeiro em conjunto com antibióticos, acelerando de maneira bastante eficiente a eliminação das bactérias em camundongos infectados (7).

A grande maioria dos estudos em terapias direcionadas ao hospedeiro está ainda em fase pré-clínica em modelos experimentais, porém há muita expectativa em torno da possibilidade de que sejam empregados em humanos em um futuro próximo. Os estudos clínicos sobre a eficácia de novos tratamentos em tuberculose também requerem um grande número de pacientes e são longos. Entretanto, todos os pacientes diagnosticados com a doença vão ser tratados e acompanhados, seguindo um protocolo padrão, e, sendo assim, é mais fácil e barato conduzir estudos de teste de eficácia de novos tratamentos em comparação aos de desenvolvimento de novas vacinas.

Referências:

  1. WHO. Global Tuberculosis Report 2016. 21st ed. Geneva, Switzerland: WHO Press; 2016.
  2. Harris RC, Dodd PJ, White RG. The potential impact of BCG vaccine supply shortages on global paediatric tuberculosis mortality. BMC medicine. 2016;14(1):138. Epub 2016/09/17.
  3. Tameris MD, Hatherill M, Landry BS, Scriba TJ, Snowden MA, Lockhart S, et al. Safety and efficacy of MVA85A, a new tuberculosis vaccine, in infants previously vaccinated with BCG: a randomised, placebo-controlled phase 2b trial. Lancet. 2013;381(9871):1021-8. Epub 2013/02/09.
  4. Hansen SG, Zak DE, Xu G, Ford JC, Marshall EE, Malouli D, et al. Prevention of tuberculosis in rhesus macaques by a cytomegalovirus-based vaccine. Nature medicine. 2018;24(2):130-43. Epub 2018/01/16.
  5. Hawn TR, Shah JA, Kalman D. New tricks for old dogs: countering antibiotic resistance in tuberculosis with host-directed therapeutics. Immunological reviews. 2015;264(1):344-62.
  6. Mayer-Barber KD, Andrade BB, Oland SD, Amaral EP, Barber DL, Gonzales J, et al. Host-directed therapy of tuberculosis based on interleukin-1 and type I interferon crosstalk. Nature. 2014;511(7507):99-103.
  7. Costa DL, Namasivayam S, Amaral EP, Arora K, Chao A, Mittereder LR, et al. Pharmacological Inhibition of Host Heme Oxygenase-1 Suppresses Mycobacterium tuberculosis Infection In Vivo by a Mechanism Dependent on T Lymphocytes. mBio. 2016;7(5). Epub 2016/11/01.