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8 novembro, 2015 • 7:00 Enviado por IBA FMRP-USP

JOURNAL CLUB IBA: AFINAL, POR QUE O TRATAMENTO COM ANTI-IL-17 EM MODELOS EXPERIMENTAIS DE COLITE É PREJUDICIAL MAS COM ANTI-IL-23 É BEFÉFICO?

As doenças inflamatórias
intestinais (IBD, inflammatory bowel disease) são
consequências de processos inflamatórios crônicos que se desenvolvem no trato
gastrintestinal, podendo ser restrita ao colon (colite ulcerativa) ou acometer
diversas porções do intestino (doença de Crohn). Ao longo dos anos, diversas
foram as evidências de que a IL-17 desempenha papel chave na patogênese destas
doenças. Interessante, mesmo que a IBD
seja decorrente da ação de células Th17, o tratamento com anti-IL-17 é
prejudicial, tanto em modelos experimentais, quanto em humanos. A neutralização
de IL-17 propicia a exacerbação da doença decorrente de um intenso infiltrado
inflamatório associado ao comprometimento da barreira epitelial intestinal.
Dessa maneira, intensifica a translocação de bactérias e seus produtos do lúmen
intestinal para o tecido, podendo até mesmo se disseminar para diversos órgãos
por via sanguínea. De maneira ainda mais curiosa, o tratamento com anti-IL-23,
citocina intimamente envolvida com a manutenção de células Th17, tem se
mostrado benéfico no tratamento de IBD.
Portanto, qual seria o verdadeiro papel da IL-17 na colite? Poderia ela
realmente ter um papel protetor no desenvolvimento da doença de Crohn? A fim de
responder a essa pergunta, Lee e colaboradores, em um trabalho publicado recentemente
na Immunity [aqui], evidenciaram que
a IL-17 atua de maneira protetora durante a fase aguda da doença (entre o
terceiro e o sétimo dia de indução da doença). Ao ser reconhecida diretamente
por células epiteliais intestinais, esta citocina regula a localização das ocludinas,
uma das moléculas envolvidas com o complexo juncional tigh junction, para a porção apical da célula, favorecendo a
integridade da barreira epitelial intestinal. O grupo ainda evidenciou que o
subtipo celular envolvido com a produção de IL-17, na fase aguda da doença,
corresponde às células Tγδ, as quais se encontram em grande número no epitélio
intestinal. O ponto alto do artigo foi demonstrar que a produção de IL-17 por
tais células ocorre de maneira independente de IL-23, citocina envolvida na indução
de IL-17 por células T. Em outras palavras, a IL-23 está mais relacionada com a
fase crônica da doença, atuando como “vilã” e não desempenha papel relevante
durante a fase aguda. Porém não foi demonstrada a produção desta citocina em
todos os período estudado (3 a 7 dias de doença).
Estes dados justificam, de
certa maneira, o motivo pelo qual a neutralização de IL-23 é benéfica no
tratamento da doença de Crohn, uma vez que a IL-17 produzida por células Tγδ “fortalece”
a barreira epitelial intestinal, de maneira independente de IL-23. Por outro
lado, células Th17, as quais “estão em peso” durante a fase crônica da doença
dependem de IL-23 para promoverem a inflamação intestinal.
Ainda, nessa mesma edição da Immunity, Maxwell e colaboradores
demonstraram que a inibição de IL-23 em animais Actb1a-/- com colite
induzida por Helicobacter bílis
é capaz de promover um ambiente mais tolerogênico, ao propiciar o aumento
de células T reguladoras no intestino e, de maneira semelhante aos dados de Lee
e colaboradores, fortalecer a barreira epitelial intestinal ao facilitar a
organização da ocludina nas células epiteliais do intestino.
Figura
1. Dicotomia entre o tratamento com anti-IL-23 e anti-IL-17 em modelo de colite
experimental.
O bloqueio de IL-23 reduz os sintomas da doença na
colite experimental, com redução da expressão de citocinas inflamatórias e
concomitante aumento na razão de células Treg para células Th17. A terapia com
anti-IL-23 está também relacionada com a manutenção da integridade da barreira
epitelial, incluindo aumento da expressão de CLdn4 e localização da ocludina na
“tight junction”. Por outro lado, os tratamentos com anti-IL-17 ou anti-IL-17R
induzem a liberação de grandes quantidades de citocinas, redução na frequência
de células T reguladoras e perda na integridade da barreira epitelial com
dispersão do conteúdo do lúmem intestinal para a lâmina própria.
Referências 
LEE, J. S.  et al. Interleukin-23-Independent
IL-17 Production Regulates Intestinal Epithelial Permeability. Immunity, v. 43, n. 4, p. 727-38, Oct
2015. ISSN 1097-4180. Disponível em: < http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26431948 >.
Post de Morgana Prado e Mikhael Haruo (alunos de doutorado do Programa de Pós-Graduação em Imunologia Básica e Aplicada – IBA FMRP (USP).