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28 junho, 2015 • 8:00 Enviado por Joao

Journal Club IBA: CTLA-4: uma molécula crucial na modulação de células B por células T reguladoras foliculares.

        Durante a
ativação de células B, a concomitante polarização de células T foliculares é
fundamental para garantir uma resposta humoral eficiente, no entanto, como todo
tipo de reposta imune precisa ser modulada para impedir sua exacerbação,
células T reguladoras naturais também podem ser polarizadas para um perfil
regulador folicular.  O que caracteriza a
uma célula T folicular efetora ou reguladora é a dupla marcação de ICOS
(molécula fundamental para sua diferenciação) e CXCR5 (receptor envolvido com
sua migração para o folículo linfoide). Além disso, células T foliculares
efetoras secretam citocinas como IL-21, a qual participa de etapas finais de
diferenciação, ativação e sobrevida de células B no centro germinativo.
O
CTLA-4 é uma molécula crucial na modulação da resposta imune, sendo expressa em
estágios finais da ativação de células T efetoras ou constitutivamente nas
Tregs. O mecanismo de ação desta molécula pode ser intrínseco, desencadeando
vias de sinalização inibitórias na própria célula que o apresenta, ou
extrínseco, quando medeia a modulação através de outras células do sistema
imune, como as APCs. Trabalhos anteriores demonstram que CTLA-4 é importante
para regular a resposta humoral, mas o mecanismo celular envolvido com a
participação de CTLA-4 neste contexto foi demonstrado no final de 2014 pelo
trabalho publicado Immunity por Sage
e colaboradores da Faculdade de Medicina de Havard.
O
trabalho demonstra que CTLA-4 é uma molécula altamente expressa em células
Tregs foliculares, sendo esta expressão correlacionada a expressão de ICOS
nestas células. Em um primeiro momento é explorado o papel de CTLA-4 no
desenvolvimento e manutenção de células T foliculares efetoras e reguladoras.
Utilizando diferentes estratégias para induzir especificamente a deleção de
CTLA-4, foi demonstrado que está molécula é capaz de frear o desenvolvimento de
ambas as células T foliculares, interessantemente o CTLA-4 expresso nas Tregs
foliculares, de modo indireto, podem também reduzir a diferenciação de células
Thf. Assim, a ausência de CTLA-4 promove aumento de células Trf e Thf no
folículo linfoide, mesmo com o aumento de células Trf as células B
apresentaram-se mais ativas e em maior número. Por isso em uma segunda parte do
trabalho a papel de CTLA-4 na função destas células Tf foi investigado. Como
esperado, a presença de CTLA-4 em células Thf reduziu sua função efetora em
promover a ativação e a troca de isótipo em células B. Já para as células Trf,
CTLA-4 é fundamental para manutenção da sua atividade supressora. Em comparação
as Tregs convencionais, as Trf são mais potentes na supressão da ativação de
células B e da sua troca de isotipos promovida por células Thf. O artigo
trabalha com um contexto de imunização e avalia esta resposta em diferentes
órgãos linfoides, como linfonodos e placa de Peyer.
Em
conclusão, CTLA-4 é um modulador negativo da diferenciação e proliferação de
células T foliculares, tanto reguladoras como efetoras. Além disso, foi
demonstrado que está molécula é crucial para a modulação da resposta humoral
promovida por células T reguladoras foliculares.
Figura
1.
As múltiplas funções reguladoras de CTLA-4 na célula Thf, Trf e Treg convencional
no controle da imunidade humoral.
CTLA-4 inibe a diferenciação e manutenção
de células Thf e Trf na zona de células T do linfonodo. Além disso, a expressão
de CTLA-4 em células T reg convencionais e /ou Trf suprime a expressão de B7-2
na célula B extrafolicular, entretanto, no centro germinativo a célula Trf
suprime a ativação da célula B folicular por mecanismo independente da
expressão de B7-2.
Referência
Sage PT, Paterson
AM, Lovitch SB, Sharpe AH. The coinhibitory receptor CTLA-4 controls B cell
responses by modulating T follicular helper, T follicular regulatory, and T
regulatory cells. Immunity
2014; 41:1026–1039.
Arquivo
completo disponível em: doi:10.1016/j.immuni.2014.12.005
Post
de Morgana Borges Prado e Paulo Henrique de Melo