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20 outubro, 2013 • 7:00 Enviado por Joao

Journal Club IBA: Desvendando os mistérios do inflamassoma: papel do citoesqueleto na ativação e montagem da plataforma NLRP3

Os receptores de
reconhecimento padrão (PRRs) são capazes de detectar componentes microbianos
e/ou relacionados à danos celulares, os quais desencadeiam a indução de uma
resposta imune inata eficaz através do reconhecimento destes sinais. Como
descrito na literatura, alguns destes receptores, como Nod-like receptors (NLRs) e AIM2, quando ativados, formam uma
plataforma molecular, os quais utilizam a proteína adaptadora ASC para promover
a ativação de caspase-1, que processa e ativa IL-1β e IL-18 imaturas em
resposta a estes componentes. Esta plataforma molecular descrita é denominada
inflamassoma, sendo que muitos trabalhos publicados nos últimos anos têm
descrito o seu papel essencial no controle de infecções causadas por fungos,
vírus, bactérias e mais recentemente, por protozoários. Entretanto,
recentemente a ativação persistente do inflamassoma por alguns componentes,
principalmente a da plataforma NRLP3, tem sido descrita como um fator
preponderante para o desencadeamento de algumas doenças inflamatórias, como
gota, aterosclerose e diabetes tipo 2.
            No
trabalho publicado por Misawa et al., 2013 é demonstrado que, em condições de
repouso, macrófagos não estimulados, a molécula ASC colocaliza com a
mitocôndria em regiões periféricas da célula. Ainda, NLRP3 colocaliza com o
retículo endoplasmático na região perinuclear (Figura 1). No entanto, sob
condições de estímulo com cristal de urato sódico (MSU), ATP ou cristais de
sílica (indutores do inflamasoma NLRP3), a molécula ASC presente na mitocôndria
é transportada para as regiões perinucleares da célula por proteínas motoras
utilizando microtúbulos do citoesqueleto, sendo que é nesta região que ASC entra
em contato com a molécula NLRP3 (Figura 2). Deste modo, é demonstrado que a
polimerização dos microtúbulos favorece o contato de ASC com NLRP3, e a consequente
produção de IL-1β. Porém, este fenômeno é inibido quando macrófagos são
pré-tratados com colchicina, um inibidor da polimerização dos microtubulos.
Ainda, Misawa e
colaboradores mostraram que durante a ativação do NLRP3 por nigericina promove
dois fenômenos: a polimerização dos microtúbulos e uma diminuição na quantidade
de NAD+ (nicotinamina dinucleotídeo oxidado) no interior da célula,
que ocorre devido a um dano na mitocôndria. A diminuição de NAD+ promove
a inativação de SIRT2, enzima que retira grupos acetil dos microtubulos
(deacetiliase), e consequentemente, ocorre uma acumulação de α-tubulina
acetilada. A α-tubulina acetilada aumenta a interação dos microtubulos com
proteínas motoras como a dineina que promovem o transporte de ASC na
mitocôndria para a região perinuclear da célula, favorecendo a interação de
NLRP3 com sua proteína adaptadora ASC e a ativação da plataforma do inflamasoma.
Em resumo, Misawa e
colaboradores mostram um mecanismo não conhecido dos microtubulos participando
da ativação do inflamasoma NLPR3, além de demonstrar o mecanismo de ação pelo
qual a colchicina atua quando adminsitrada para o tratamento de doenças
inflamatórias, como a gota. Baseados nestas observações, novas estratégias
terapêuticas podem ser desenvolvidas com intuito de controlar as manifestações
de doenças inflamatórias modulando e/ou reprimindo a ativação do inflamassoma. 

Figura 1
 Figura 2
Referências:
Cronstein &
Terkeltaub. The inflammatory process of gout and its treatment. Arthritis Research & Therapy, 2006.
Misawa et al. Microtubule-driven spatial arrangement of mitochondria
promotes activation of the NLRP3 inflammasome.
Nature Immunology, 2013.
Post de Raphael
Sanches Peres e Annie Piñeros FMRP/USP – IBA