banner_immuno2018
16 agosto, 2015 • 8:00 Enviado por IBA FMRP-USP

Journal Club IBA: Eosinófilos são comparsas das células TH17 no desenvolvimento da colite

A
doença intestinal inflamatória (IBD) é uma doença de origem multifatorial, que
se desenvolve de acordo com a susceptibilidade genética, com os fatores
ambientais e com a resposta imune do indivíduo, culminando em um quadro de
inflamação crônica da mucosa do trato gastrointestinal. Grisieri e
colaboradores previamente demonstraram que há um aumento substancial de
progenitores de granulócitos (GMP) e monócitos na medula óssea de animais
submetidos à colite, que são capazes de migrar até a lâmina própria, sugerindo
que essas células poderiam se diferenciar em uma célula efetora e agravar o
desenvolvimento da doença (Grisieri et
al., 2012)
. Entretanto, os autores não avaliaram em que subtipos celulares
esses GMPs se diferenciavam e quais células derivadas desses progenitores
poderiam contribuir com o desenvolvimento resposta inflamatória local. Com o
intuito de responder a esta questão, em trabalho publicado recentemente na Immunity, foram avaliados os níveis de
expressão de Siglec-F, como medida de ativação eosinofílica, e GR1 como
marcadores de neutrófilos no intestino de camundongos submetidos a diferentes
modelos de colite previamente caracterizados (Kullberg et al., 2006; Grisieriet al., 2012). Constatou-se que os
níveis de eosinófilos ativados foram tão altos quanto os de neutrófilos no
intestino inflamado. Surpreendentemente, observou-se que apenas a depleção de
eosinófilos reduziu os escores clínicos da doença, enquanto a depleção de
neutrófilos não resultou em alterações significativas.
            De fato, durante a colite, houve um aumento da
proliferação de precursores eosinofílicos (EoPs) e eosinófilos na medula óssea
de tais animais, que foram capazes de migrar até a lâmina própria em tempos
mais tardios. No trabalho publicado em 2012, o grupo já havia demonstrado que
células TH17 são capazes de produzir grandes quantidades de GM-CSF após indução
da colite e que as altas concentrações dessa molécula levavam ao aumento da
hematopoiese durante o curso da doença (Grisieri
et al., 2012)
. Sabe-se que GM-CSF, além de estimular a hematopoiese, atua
diretamente sobre a diferenciação e a sobrevivência de eosinófilos, por isso,
animais que não possuem sinalização por GM-CSF-Rβ foram submetidos à colite e,
como esperado, apresentaram diminuição de precursores eosinofílicos (EoPs) e
eosinófilos na medula óssea, bem como na lâmina própria, enquanto o número de
macrófagos e neutrófilos permaneceu inalterado.
            Para entender melhor o papel que
GM-CSF e IL-5 desempenham sobre eosinófilos durante a colite, a expressão
dessas moléculas foi avaliada, sendo que apenas os níveis de GM-CSF apresentaram-se
aumentados no curso da doença, possivelmente indicando um papel mais
homeostático para IL-5, enquanto GM-CSF parece ter um papel mais induzido por
sua ativação. Quando os animais foram tratados com anti-IL-5 o acúmulo geral de
eosinófilos no cólon foi reduzido, enquanto o bloqueio de GM-CSF somente
diminuiu a população de eosinófilos que apresentava maior ativação e reduziu os
escores da colite, sugerindo papel de ativação intestinal para GM-CSF. Com
relação às células da medula óssea, o bloqueio de GM-CSF e IL-5 levaram à
redução do número de eosinófilos no local, mas somente o bloqueio de GM-CSF
inibiu o acúmulo de progenitores. Pode-se concluir que GM-CSF dá suporte à
granulopoiese eosinofílica, enquanto IL-5 tem um papel mais específico de
promover diferenciação terminal de EoPs em eosinófilos. Assim, os pesquisadores
sugerem que o GM-CSF seria a peça-chave as funções efetoras dos eosinófilos na
colite. Isso se provou verdadeiro, pois com o uso de anti-GM-CSF houve redução da
ativação e da expressão das citocinas inflamatórias nessas células. Além disso,
com o intuito de avaliar se moléculas exclusivas de eosinófilos, como a
eosinófilo peroxidase (EPO), também estariam envolvidas no agravamento da
colite, animais previamente submetidos à colite foram tratados com resorcinol,
um inibidor de EPO, e apresentaram um escore menor da doença, demonstrando que
diversos mediadores produzidos por eosinófilos estão envolvidos no
desenvolvimento e cronificação da colite.
            De forma sucinta, é possível
concluir com o trabalho que eosinófilos ativados por GM-CSF promovem colite
mediada por IL-23, além de GM-CSF em sinergia com IL-5 exacerbar a eosinopoiese
durante a colite. Foi demonstrado também que a depleção de eosinófilos, e não
neutrófilos é capaz de diminuir a colite, sendo a produção de citocinas
inflamatórias TNF e IL-13 por eosinófilos aumentada por GM-CSF.

Figura 1. GM-CSF é importante na geração de precursores
eosinofílicos (GMP e EoPs), sendo que para a diferenciação destes em
eosinófilos também é necessária presença de IL-5, imprescindível para a
expressão da integrina α4β7, responsável pela migração para o intestino. Com o
deslocamento para o intestino os eosinófilos entram em contato novamente com
GM-CSF proveniente de células Th1 e Th17, desencadeando a produção de citocinas
inflamatórias TNF-α e IL-13 pelas mesmas. Além disso, GM-CSF e IL-5 derivadas
de células linfoides inatas levam à produção de EPO por eosinófilos, molécula
que contribui para o dano tecidual encontrado na colite. Ao adquirir um perfil
de maior ativação os eosinófilos localizados no intestino começam a expressar
marcadores de ativação, tais como Siglec-Fhi, CD11b, SSC e FCγRI.

Referências bibliográficas

1. Griseri, T., McKenzie, B.S., Schiering, C., and
Powrie, F. (2012). Dysregulated hematopoietic stem and progenitor cell activity
promotes interleukin-23-driven chronic intestinal inflammation. Immunity 37, 1116–1129.
2. Kullberg, M.C., Jankovic, D., Feng, C.G., Hue, S.,
Gorelick, P.L., McKenzie,B.S., Cua, D.J., Powrie, F., Cheever, A.W., Maloy,
K.J., and Sher, A. (2006).IL-23 plays a key role in Helicobacter
hepaticus-induced T cell-dependent colitis. J. Exp. Med. 203, 2485–2494.
Post de Marcela Davoli e
Thaís Arns (doutorandas FMRP-USP/IBA)