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22 novembro, 2015 • 7:00 Enviado por IBA FMRP-USP

Journal Club IBA: Função Inata de Células Th2

 

Em meados de 1980, foi observado que IL-4 é o principal fator produzido por células T que induz ativação de células B e troca de classe dos isótipos. Além disso, foi observado o papel de IL-4 na diferenciação de células Th2, sendo também o principal produto destas células. Vários trabalhos observaram que a diferenciação de células Th2 in vitro, quando existe ativação do TCR, depende de IL-4. Entretanto, experimentos in vivo falharam em demonstrar o papel de IL-4 na diferenciação de células Th2.
Curiosamente, observa-se que células Th2 se diferenciam e são ativadas em resposta a citocinas produzidas no microambiente linfóide, como IL-2 e IL-7, assim como pelas citocinas IL-33, TSLP e IL-25, produzidas pelas células epiteliais. Recentemente, vários trabalhos têm caracterizado as innate lymphoid cells (ILCs), demonstrando, no geral, seu papel na manutenção da homeostasia tecidual. Especificamente as ILC2 protegem os hospedeiros na resposta contra helmintos, alergia e homeostasia metabólica.
Foi observado que estas células também respondem às citocinas IL-7, TSLP e IL-33. Após ativação de células Th2 e ILC2, pode ser observado que ambas produzem, principalmente, IL-13 e IL-5, culminando na ativação e recrutamento de eosinófilos e mastócitos. Sendo assim, sugere-se que células Th2 e ILC2, por compartilharem os mesmos receptores de citocinas e produzirem mediadores semelhantes, poderiam exercer um papel redundante na
resposta inata frente infecções helmínticas e na alergia. Nesse contexto, o trabalho publicado em outubro de 2015 na nature immunology por Guo e colaboradores (aqui) vem confirmar de forma bem elegante esses achados, utilizando de diversos modelos in vivo.
Primeiramente, foi demonstrado que células Th2 diferenciadas in vitro transferidas para animais naïve, que foram posteriormente estimulados com IL-7 + IL-33 via intratraqueal, são capazes de responder a essas citocinas produzindo IL-13 mas não IL-4. De forma semelhante, células T naïve transferidas e diferenciadas in vivo pela infecção com N. brasiliensis também foram capazes de responder a citocinas innate-like e produzir IL-13. Para se estabelecer se células Th2 de memória endógenas também são capazes de responder a estímulos inatos, animais foram infectados com N. brasiliensis e 25 dias depois foram estimulados com papaína, uma protease capaz de induzir a produção de IL-33, a fim de se analisar a produção de IL-13 por essas células Th2 de memória induzidas frente à infecção por N. brasiliensis.
E mais uma vez o fenótipo foi confirmado: tanto células Th2 endógenas, como as ILC2 foram capazes de responder a esse estímulo inato e produzir IL-13, mas não IL-4. Utilizando de anticorpos anti-MHCII e animais com o TCR específico para OVA (e portanto, não responsivo à infecção), os autores provam que nesses modelos a resposta das células Th2 à papaína e citocinas innate-like, produzindo IL-13, mas não IL-4, independe da interação TCR – p:MHC. Além disso, foi demonstrado que essa resposta é totalmente dependente de IL-33 e do seu receptor.
O próximo passo foi avaliar se a exposição prévia a um helminto é capaz de piorar um quadro de
inflamação das vias aéreas induzido pelo extrato de house dust mite (HDM). Em outras palavras, uma célula Th2 com TCR específico a um antígeno X é capaz de responder de forma inata (independente de TCR) a um antígeno Y? De forma interessante, foi observado que a infecção com N. brasiliensis e posterior desafio com HDM levou a um intenso infiltrado inflamatório de neutrófilos e eosinófilos no BAL e pulmão quando comparado com camundongos somente infectados ou somente desafiados com HDM, o que foi correlacionado a um aumento substancial na produção de IL-13 por células ILC2 e Th2. Além disso, foi observado que a infecção prévia com A. suum também foi capaz de conferir proteção cruzada à infecção por N.brasiliensis e que tanto células ILC2, como células Th2, são importantes na resposta inata à este antígeno.
Em suma, células Th2 residentes do tecido conseguem desempenhar funções inatas frente a um estímulo apropriado e essa resposta inata pode contribuir tanto para a inflamação das vias aéreas, como na proteção contra uma infecção por helmintos. Dessa forma, os autores sugerem que humanos em áreas endêmicas com diversos parasitos filogeneticamente distantes podem apresentar uma forte resposta imune inata protetora dependente de células Th2.
Post
por Frederico Ribeiro e Gustavo Quirino (doutorandos / IBA/ FMRP-USP)