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27 maio, 2012 • 8:00 Enviado por Joao

Journal Club IBA: Guiando a montagem e ativação do Inflamassoma de NLRP3

       Quando a gente
compra um aparelho novo, daqueles que sempre sonhou em comprar, dá até preguiça
de ler o manual para saber como é que se monta. Queremos logo é ver
funcionando. Mas, via de regra, precisamos nos comportar e ler atentamente o
manual, que contém informações de como o aparelho deverá ser montado, como as
peças se encaixam (inclusive a ordem delas) e principalmente a voltagem, para
assim garantirmos seu correto funcionamento. Por incrível que pareça, essa
“ordem de montagem” também acontece com complexos multiproteicos
intracelulares, como é o caso dos inflamassomas.

       Os
inflamassomas são um grupo de complexos proteicos que
reconhecem diversos estímulos indutores de inflamação (como sinais microbianos,
de estresse e de dano celular) que são classificados com PAMPs (pathogen-associated
molecular patterns) e DAMPs (damage-associated molecular patterns) e que
controlam a produção de importantes citocinas pro-inflamatórias, como IL-1β e
IL-18. Um dos inflamassomas mais bem estudados é o de NLRP3, que possui
capacidade de reconhecer diversos estímulos derivados de patógenos, agentes cristalinos
e de estresse celular (Schroder & Tschopp, 2010; Tschopp & Schroder, 2010).
Mas, como podem todos esses estímulos ativar uma mesma via? Será que todos
culminam numa molécula em comum para ativar NLRP3?

            Em
trabalhos publicados no ano passado, fenômenos associados ao estresse celular
(lise lisossomal, efluxo de K+ e consequente produção de espécies
reativas de oxigênio (ROS)), decorrentes do estímulo com os diferentes
ativadores de NRLP3, deixaram claras evidências de que a mitocôndria desempenha
um papel central na ativação do inflamassoma de NRLP3. Com isso, Shimada e
colaboradores evidenciaram que os sinais que iniciam a apoptose são necessários
para que a ativação do NRLP3 ocorra adequadamente. Um primeiro sinal (ativador
de NF-κB) seguido de um segundo sinal (ativador de NLRP3) provoca uma disfunção
mitocondrial que leva a vias apoptóticas celulares culminando na produção de ROS.
Essas moléculas, produzidas pela mitocôndria, promovem oxidação do DNA
mitocondrial (mtDNA), e este interage diretamente com o receptor NRLP3,
constituindo o passo inicial para montagem e ativação do inflamassoma. Este
modelo unifica os modelos prévios de ativação de NRLP3 e direciona as
investigações futuras para os mecanismos envolvidos no controle da produção de
ROS e da liberação de DNA mitocondrial oxidado. Mas uma dúvida ainda resta:
como essa montagem do inflamassoma pode ser controlada, já que todos esses
estímulos podem ser unificados e assim, provocar uma inflamação crônica?

             A
descoberta de que algumas proteínas ligadoras de guanilato (GBPs) eram fusionadas
a um domínio CARD em zebrafish, fundamentou a pesquisa de Shenoy e
colaboradores (2012) que demonstrou que GBPs humanas poderiam interagir com outras
proteínas que apresentem um ou mais domínios CARDs. Assim, utilizando RNAs de
interferência para todos os membros da família de GBPs humana e de camundongo,
Shenoy e colaboradores identificaram que uma proteína humana não-NLR/ALR (GBP5)
e sua ortóloga em camundongos, podia estimular a montagem do inflamassoma.
Estudos em macrófagos deficientes para GBP5 identificaram esta molécula como
sendo uma mediadora essencial para a secreção de IL-1β dependente de caspase-1.
No entanto, o resultado mais surpreendente foi que a GBP5 seletivamente promove
a ativação do inflamassoma NLRP3 via agonistas solúveis bacterianos como o LPS,
mas é dispensável para agentes cristalinos como alúmen. Tais observações foram
confirmadas in vivo em camundongos
nocautes para GBP5 submetidos a modelos inflamatórios e de infecção. Nenhum dos
ativadores do inflamassoma NLRP3 conhecidos se ligam ou atuam como agonistas
direto do NLRP3. Mas isto pode estar mudando, pois assim como o mtDNA oxidado
que interage diretamente com o NLRP3 para iniciar a montagem e ativação do
inflamassoma, a GBP5 também é capaz de interagir com esta molécula via domínio pirina
e desta maneira promover a oligomerização do NLRP3. Desta forma, estudos
futuros poderiam determinar SE e COMO a GBP5, ou até mesmo outras GBPs se
encaixariam no modelo de interação direta do mtDNA oxidado com o NLRP3 e também
se membros desta família poderiam estar envolvidas com a ativação de outros
inflamassomas. Assim, estes dois trabalhos ampliam nossa
compreensão sobre esta complexa maquinaria que é a montagem do inflamassoma.

Ler
o manual de instruções é ou não é importante? Tem peça que não pode faltar
nesse quebra-cabeça chamado INFLAMASSOMA!
Post por Giuliano Bonfá, Mariana Benício
e Thaís Herrero
 

Referências:

1) NLRP3 inflammasome
activation: The convergence of multiple signalling pathways on ROS production?
Tschopp J, Schroder K. Nat Rev Immunol.
10 (3):210-5 (2010).

2) The inflammasomes. Schroder
K, Tschopp J. Cell.19;140(6):821-32
(2010).

3) Oxidized mitocondrial DNA activates the NLRP3 inflammasome during apoptosis. Shimada K, et al, Immunity, 36 (3): 401-14 (2012).

4) Dangerous liaisons:
mitochondrial DNA meets the NLRP3 inflammasome. Martinon F. Immunity,36 (3):313-5 (2012).

5) GBP5 promotes NLRP3 inflammasome
assembly and immunity in mammals. Shenoy AR, et al.. Science, 336 (6080):481-5 (2012).

6) Select inflammasome
assembly. Caffrey DR, Fitzgerald
KA
. Science, 336 (6080):420-1 (2012).

  • Parabéns pelo post. Ficou bem legal!

    Esse achado abre um leque enorme para futuras investigações.

    O agonista solúvel bacteriano mencionado no texto não seria a nigericina/ATP ao invés de LPS? Este último age no primeiro sinal.

  • Obrigado Pedro, exatamente. O LPS é o primeiro sinal. Os sinais soluveis mensionados são nigericina/ATP.
    Obrigado pela correção.
    Abraços