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23 setembro, 2012 • 8:00 Enviado por Joao

Journal Club Iba: HD6, a α-defensina capaz de prender

A
interação do homem com sua microbiota é uma relação complexa de simbiose que
gera benefícios mútuos. No entanto, diversos microrganismos representam ameaça
de quebra do equilíbrio. O sistema imune tem a função de manter a homeostase
com a microbiota residente utilizando diversos mecanismos, entre eles, a
secreção de moléculas antimicrobianas, como as α-defensinas.
Dentre
as α-defensinas humanas, a HD5 e HD6 são produzidas e secretadas
exclusivamente pelas células de Paneth, localizadas na base das criptas de
Lieberkuhn no intestino delgado. Diversos estudos elucidaram a função da HD5,
enfatizando seu efeito microbicida contra diversos tipos de patógenos (1, 2, 3).
Além da capacidade microbicida, Salzman e colaboradores
(2010)
verificaram que a presença de HD5 em camundongos
transgênicos era capaz de alterar a composição da microbiota no íleo (4).
Por outro lado, a função da HD6 permaneceu indefinida por anos, já que ela não
apresentava o efeito antimicrobiano da HD5.
A
fim de investigar a função da HD6 na imunidade da mucosa intestinal, Chu e colaboradores (2012)
desenvolveram camundongos transgênicos que expressavam o gene da HD6 (DEFA6)
nas células de Paneth. Quando desafiados com Salmonella Typhimurium (STM) por via intragástrica, os camundongos HD6+
eram capazes de sobreviver por mais tempo e ainda possuíam menor carga
bacteriana nas Placas de Payer e no baço em relação aos camundongos WT. Por
meio de experimentos bem coordenados, os autores demonstram que a STM tratada
com HD6 possuía menor capacidade de infectar células intestinais. No entanto, o
tratamento com HD6 não alterou a microbiota intestinal, a adesão das bactérias
às células intestinais e a expressão de genes bacterianos relacionados com
invasão (5).
Então, qual seria o mecanismo de ação da HD6, afinal?
Evidências
moleculares sugeriram que a HD6 era mesmo diferente. Enquanto as α-defensinas
em geral possuem um resíduo de aminoácido aromático não polar na posição 27 que
parece ser essencial para a função microbicida, alguns estudos mostraram que a
HD6 possui uma histidina nesta posição. Esta sutil diferença foi suficiente
para sugerir uma função biológica distinta. Diferente de outras α-defensinas, a
HD6 pode se oligomerizar, formando uma estrutura alongada, com ligação de
múltiplos tetrâmeros que podem se auto-associar e formar polímeros. A formação
do polímero é dependente da histidina na posição 27 e necessita de um sítio de
ancoramento, por exemplo, proteínas patogênicas não-glicosiladas. Essa
estrutura alongada forma redes de fibrilas, também chamadas de nets, que “prendem” a bactéria,
impedindo que ela invada as células intestinais. Além de demonstrar a formação
das nets in vitro, os autores, de maneira elegante, demonstram que elas
também são formadas in vivo. Embora
documentada apenas em bactérias, a propriedade da HD6 de formar nets parece ser independente de uma
sequência proteica específica (5, 6),
sugerindo que ela também pode ser formada em resposta a fungos e protozoários.
 

A
α-defensina HD6 confere proteção da mucosa intestinal através da formação de
nanonets.

  

Post
de Milena Sobral Espíndola e Juliana E. Toller Kawahisa