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21 junho, 2015 • 8:00 Enviado por Joao

JOURNAL CLUB IBA: HIF1-α e AHR, uma união que controla o metabolismo e a diferenciação das células T reguladoras tipo 1

As células T passam por diferentes processos no
seu metabolismo para
se diferenciarem e desempenharem suas funções. Estas células podem ser
influenciadas por diferentes fatores, tais como nutrientes, moléculas
co-estimuladoras, presença de oxigênio e citocinas. Em geral, as células T em
repouso utilizam principalmente a fosforilação oxidativa para a produção de ATP.
Já as células T ativadas, aumentam a fosforilação oxidativa e a via de
glicólise, que sustentam o crescimento e proliferação celular. No entanto, cada
população de células T possui diferentes moléculas que regulam esses processos
metabólicos
, tanto em nível transicionais, quanto pós-transicionais.
Como exemplo, enquanto células T reguladoras (Foxp3+) utilizam a via de
oxidação lipídica, coordenada por AMPK, para obtenção de energia; células Th17
utilizam predominantemente a via de glicólise aeróbica, cujos principais
reguladores são o mTORC1
e HIF1-α
. O HIF1-α pode ser regulado positivamente nas células T,
por uma grande variedade de estímulos, como ativação de TCR e CD28, produtos
microbianos (LPS), IL-6, e em condições de hipóxia. Nas células
Th17
, é
descrito por ser um fator chave na diferenciação, promovendo a expressão de
genes relacionados à via glícolítica, bem como de RORγT, além de induzir a
ubiquitinação e degradação de Foxp3 via proteassoma.
Embora as vias metabólicas que levam à
diferenciação da maioria dos subtipos de células T já estejam caracterizadas,
ainda não existem trabalhos que descrevem por quais vias as células Tr1 (CD4+
IL-10+ IFN-) obtêm energia. Em trabalho publicado este mês na Nature Medicine,
Mascanfroni e colaboradores demonstram que HIF1-α é o fator transcricional
responsável pelo controle metabólico de células Tr1 em fases precoces da
diferenciação, induzindo a transcrição de genes que codificam para enzimas
relacionadas à via glícolítica. Esta via, como demonstrado por diferentes
metodologias, é a principal utilizada pelas células Tr1 durante sua
diferenciação. Entretanto, em fases mais tardias, AHR passa a ser expresso em
altos níveis e tem como papel induzir a degradação de HIF1-α, assumindo o
controle desta via metabólica, bem como induzindo a expressão de CD39, IL-10 e
IL-21, moléculas características deste subtipo celular. De modo curioso, quando
há indução de HIF1-α em fases mais tardias da diferenciação de células Tr1, há
uma menor polarização para este subtipo, uma vez que HIF1-α é capaz, não só de
impedir a translocação de AHR para o núcleo, como de induzir sua ubiquitinação
e degradação. Estes resultados sugerem que AHR e HIF1-α, em diferentes fases da
diferenciação, atuam como moléculas chave na função supressora e no metabolismo
de células Tr1.
Post de Marcela Davoli e William Marciel.