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29 março, 2015 • 8:00 Enviado por Joao

Journal Club IBA: Imuno-complexos: apenas espectadores inocentes durante uma infecção crônica viral?

Figura
1 – Figura
demonstrando que ICs se ligam em receptores FCgR presentes em macrófagos, saturando os
receptores disponíveis, fazendo com que esses macrófagos não sejam capazes de
reconhecer e fagocitar células infectadas
Imuno-complexos (ICs) normalmente se
formam quando anticorpos se ligam a antígenos, dando origem a grandes complexos
antígeno-anticorpo. Enquanto a formação de ICs é inevitável durante uma
resposta imune efetiva, atuando no clearance
de antígenos patogênicos, uma geração/deposição inapropriada desses complexos
pode resultar em patologias (aqui).
Ao longo de uma infecção crônica
viral, por exemplo, é sabido que ocorre uma grande deposição desses ICs. No
entanto, não se sabia ao certo se esses ICs desempenhavam algum papel
patogênico ou protetor durante a infecção; ou se eles seriam apenas
“espectadores”, sem desempenhar qualquer papel proeminente.
Nesse sentido, os trabalhos de
Yamada et al. (aqui) e Weiland et al. (aqui), publicados na edição de fevereiro deste ano na revista Immunity,
vieram descrever o mecanismo pelo qual a formação exacerbada de imunocomplexos
durante o modelo de infecção crônica pelo vírus da coriomeningite linfocítica
(LCMV) prejudica diversas funções efetoras mediadas por anticorpos, como:
opsonização, citotoxicidade dependente de anticorpo e apresentação cruzada.
Quando animais naïve são tratados com anticorpos monoclonais anti-CD20, anti-CD4,
anti-CD8, etc, para depleção, é observado um desaparecimento rápido dessas
células na periferia. No entanto, quando os animais são infectados com LCMV e
tratados posteriormente com esses mesmos “anticorpos depletantes” (do inglês, depleting antibodies), essas células
simplesmente não desaparecem da periferia. Utilizando das mais diversas
ferramentas, os autores conseguem mostrar que isso ocorre devido à deposição de
ICs. Esses ICs ligam-se em receptores FCgR presentes em macrófagos (excluíram
a participação de neutrófilos, células dendríticas e células NK), saturando os
receptores disponíveis, fazendo com que esses macrófagos não fossem capazes de
reconhecer e fagocitar as células conjugadas com os anticorpos depletantes
(Figura 1). 
Além da opsonização, foi demonstrada
uma falha no killing de células
infectadas em um ambiente com altos índices de ICs. Para provar isso, células
dendríticas foram infectadas com uma cepa viral que é neutralizada por um
anticorpo anti-LCMV-KL25. Quando essas células infectadas estavam em um
ambiente rico em ICs, os anticorpos anti-LCMV-KL25 não foram capazes de
neutralizá-las, indicando outra função efetora prejudicada pela alta deposição de
ICs. Por fim, foi demonstrado que a apresentação cruzada para células T CD8+
também estava prejudicada em um ambiente com altos índices de ICs. Para provar
isso, células T CD8+ específicas para OVA (OT-I) foram transferidas
para camundongos infectados com LCMV (altas concentrações de ICs) e
posteriormente foi administrado OVA+anti-OVA para esses animais. Foi observado
que, ao contrário do que ocorre em animais naïve
(baixas concentrações de ICs), as células T CD8+ não proliferaram em
um ambiente rico em ICs, sugerindo que (nas palavras do próprio autor): “the high concentrations of ICs generated
during persistent infection suppress Fc
gR-mediated cross-presentation by
APCs to limit de novo CD8+ T cell responses to secondary antigens”.
Rituximab (anti-hCD20) é uma droga rotineiramente
utilizada em linfomas de células B, uma neoplasia que pode ser associada com
artrite reumatóide (onde altos níveis de ICs são encontrados). Acredita-se que
o “efeito vacinal” aconteça quando os complexos de Rituximab-célula B são
reconhecidos por FcgR e internalizados para a apresentação cruzada e ativação de células T
CD8+. Esta resposta levará ao desenvolvimento de uma resposta de
memória de células T que é capaz de prevenir a recorrência do tumor por anos
após o tratamento com Rituximab (aqui).
Portanto, a inibição de receptores FcgR devido a altos índices de ICs na circulação (devido
a uma infecção crônica ou a um quadro de auto-imunidade) poderia prevenir esse
efeito a longo prazo do tratamento com Rituximab. Assim, os trabalhos de
Weiland et al. e Yamada et al. são de grande relevância clínica, uma vez que é
demonstrado a necessidade do desenvolvimento de novos anticorpos terapêuticos,
com domínios Fc reconhecendo com maior afinidade os FcgRs (Fc engineering), aumentando assim a eficácia desses anticorpos
monoclonais.

Post de Frederico Ribeiro e Morgana Prado (doutorandos
IBA/FMRP-USP)