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1 novembro, 2015 • 7:00 Enviado por IBA FMRP-USP

Journal Club IBA: Infeção aguda gera sequelas e compromete a imunidade tecido-específica

Uma resposta imune eficaz conduz a uma eliminação rápida dos agentes
infecciosos, aparentemente com pouco comprometimento a longo prazo para o
hospedeiro. Todavia, estudos vem demonstrando que a exposição a determinados
agentes patogênicos pode desencadear consequências sobre a função da resposta
imunológica. Assim, alguns autores discutem a possível associação de infecções
agudas e transitórias ao posterior aparecimento de doenças inflamatórias
crônicas (Sartor, 2005) – mesmo após a morte do agente infeccioso inicial – porém,
sem encontrarem uma relação temporal entre as mesmas.
Dessa forma, o trabalho de Fonseca e colaboradores (2015), esclarecendo
de forma bastante elegante essa questão, vem demonstrar que infecções agudas
comumente consideradas como self-limitantes,
podem na verdade, afetar de forma duradoura a resposta imunológica local por
provocar “cicatrizes” no sistema imune do hospedeiro, que por sua vez
desencadeiam uma maior propensão às doenças inflamatórias crônicas.
Inicialmente, os autores demonstraram que após a infecção intestinal com
Yersinia pseudotuberculosis, cerca de
70% dos camundongos desenvolveram linfadenopatia mesentérica crônica (LC) mesmo
após a eliminação da bactéria. Em seguida, ao avaliar se o desenvolvimento da
tolerância oral estava comprometido, estes animais LC+ quando
alimentados com OVA por 6 dias apresentaram uma redução significativa no número
e na frequência de células T reguladoras geradas no tecido linfoide associado
ao intestino, desenvolvendo um quadro de hipersensibilidade tardia quando
desafiados com OVA.
Além disso, camundongos LC+ quando imunizados via oral com
OVA e toxina duplo mutante da E. coli
(dmLT), exibiram redução de células Th17 específicas, bem como a produção de
IgA, quando comparado com os animais LC- ou naive. Concomitantemente,
foi observado uma desorganização da zona de células T e dos folículos de células
B do linfonodo mesentérico (LMN) desses animais, acompanhado do acúmulo de
granulócitos nesse órgão e a diminuição de células dendríticas (DC) migratórias
(CD103+CD11b+), envolvidas com a apresentação de antígenos do lúmen intestinal
para as células T e de suma importância na indução de células Treg. Caracterizando,
portanto, um comprometimento do desenvolvimento da resposta imunológica de
mucosa.
Interessantemente, a integridade dos vasos linfáticos associados ao
intestino de camundongos LC+ foi também danificada, uma vez que após
a administração oral do ácido graxo fluorescente Bodipy FLC16, houve o
extravasamento deste para o tecido adiposo que recobre o mesentério (MAT)
gerando o acumulo de DC migratórias que acabam escapando dos vasos linfáticos
para o tecido adiposo e não completando, dessa forma, sua migração para o MLN.
Por fim, afim de avaliar a possibilidade da microbiota residente em
sustentar o remodelamento tecidual e o processo inflamatório crônico após a
infecção, camundongos germ-free (GF) e
specific pathogen-free (SPF) foram
infectados com Y. pseudotuberculosis.
Ambos os animais desenvolveram LC, contudo camundongos GF não tiveram o
recrutamento das DC CD103+CD11b+ para o MLN afetado. Ao passo que, camundongos
SPF apresentaram redução da inflamação no MAT e do acúmulo de DC migratórias
quando tratados com antibiótico, sugerindo o papel da microbiota na manutenção
do processo inflamatório após a infecção por Y. pseudotuberculosis. Em seguida, quando camundongos LC+ foram
tratados com antibiótico e vacinados com OVA e dmLT, observou-se uma
significativa indução de células Th17 específicas na lâmina própria desses
animais, indicando que o dano causado pela infecção aguda pode ser reversível
por meio da ablação transitória da microbiota.  Em suma, esses achados ajudam no entendimento
de como infecções prévias podem gerar “cicatrizes” que, de tanto “incomodar” o
sistema imune, acabam por induzir uma quebra na homeostase imunológica no
tecido e contribuem para a geração de uma doença mais tardia.
Figura 1. Após um único
episódio de infecção aguda do trato gastrointestinal, um processo inflamatório
dependente da microbiota se desenvolve no tecido adiposo mesentérico (MAT).
Essa inflamação é acompanhada pela perda da integridade dos vasos linfáticos
mesentéricos e da quebra da comunicação entre o lúmen intestinal e o linfonodo
mesentérico (MLN), afetando a resposta imunológica local e o desenvolvimento da
tolerância oral. 
Referências Bibliográficas
Sartor, R.B. Does
Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis
cause Crohn’s disease ?. Gut 54:896-898.
2005.
Fonseca, D.M.,
et al. Microbiota-Dependent
Sequelae of Acute Infection Compromise Tissue-Specific Immunity. Cell, 163(2):354-66. 2015.
Post de: Amanda
Zangirolamo e Júlia Teixeira (doutorandas IBA)