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7 setembro, 2014 • 8:00 Enviado por Joao

JOURNAL CLUB IBA: O PAPEL DAS CÉLULAS T REGULADORA NO ESTADO DE EXAUSTÃO DAS CÉLULA T DURANTE A INFEÇÃO VIRAL CRÔNICA

Figura: A inibição transitórias das células T reg e da via de PD-1,
promove a recuperação das células T CD8 específicas do estado de exaustão
durante a infeção viral crônica.
A exaustão das células T é um estado de
disfunção que pode ocorrer durante muitas infecções crônicas (vírus,
protozoários e bactérias) e em tumores. Este estado celular é caracterizado por
uma perda progressiva da capacidade de proliferação, produção de citocinas e da
atividade citotóxica das células T CD8+. A disfunção das células T também
está associada com aumento na expressão de receptores inibidores, como PD-1, e
um estado transcripcional diferente dos apresentados pelas células T de memória
ou as células T efetoras, podendo ser caracterizado pela baixa expressão de CD127
e CD69. Uma das vias que contribui no processo de exaustão é o aumento na
expressão de PD-1, que se destaca como um promissor alvo terapêutico durante as
infecções crônicas virais. Mas, será que outros mecanismos imunoreguladores
estão envolvidos na exaustão de células T CD8+ durante a infecção viral? Será
que as células Treg modulam o estado de exaustão das células T CD8+?
Com o propósito de avaliar o papel das
células Treg na modulação do estado de exaustão em células T CD8+
durante a infecção crônica viral, Penaloza-MacMaster e colaboradores (2014) utilizaram um modelo de infeção crônica com a cepa cl-13 do Vírus da Coriomeningite
Linfocítica (LCMV)
. Durante a
infeção viral crônica, foi observado um aumento na porcentagem de células Treg,
sendo que a caracterização dessas células mostrou um fenótipo mais ativado,
isto é, maior expressão de CTLA4, GITR, PD-1 e CD69. Para determinar o papel
das Treg na exaustão de células T CD8+, Penaloza-MacMaster e colaboradores infectaram
camundongos FoxP3DTR com
LCMV-Cl13 e trataram com toxina diftérica para depletar as células Treg. Na
ausência de Treg, as células T CD8+ que antes apresentavam um
fenótipo de exaustão, aumentaram a expressão de CD127, CD69 e granzima B, na
produção de IFN-γ e TNF-α, assim como um aumento na capacidade de proliferação
e na atividade citotóxica.
Os autores
também mostraram que o resgate das células T CD8 em exaustão é dependente do antígeno
cognato, da expressão de moléculas co-estimuladoras  (B7.1 e B7.2), bem como de células T CD4
convencionais. Porém, apesar da recuperação funcional das células T CD8 nos
animais infectados e depletados de Treg, não foi observado um aumento no
controle da replicação viral nesses animais. Portanto, outros mecanismos,
diferentes das células Treg, afetam o controle viral. Em um estudo anterior,
Day e colaboradores (2006) mostraram que a inibição da via PD1/PDL1, propicia o
controle da replicação viral. Portanto, para direcionar se a via PD1/PDL1,
estava envolvida na falta de controle na replicação viral, Penaloza-MacMaster e colaboradores, trataram com
anticorpo α-PD-L1 os camundongos infectados e tratados com toxina diftérica
para depletar as células Treg. Na ausência de Treg e da via PD1/PDL1, houve
aumento na capacidade funcional das células T CD8+, assim como um
aumento no controle do vírus. Em conclusão, estes resultados demostram que as células Treg mantém o estado de exaustão das
células T CD8 e que o bloqueio da via inibidora de PD-1 é importante para a eliminação
efetiva de células infectadas.
Post de Annie Piñeros e William Marciel (doutorandos
IBA – FMRP-USP)