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14 junho, 2015 • 8:00 Enviado por Joao

Journal Club IBA: Ritmo circadiano e resposta imune pulmonar

Cunhado pela
primeira vez por Halberg em 1959, o termo ritmo circadiano foi utilizado para
descrever as várias oscilações
endógenas nos organismos que são observadas em associação com o ciclo de rotação diário da terra
(período de 24 horas), como um importante mecanismo para antecipar as variações ambientais, de modo que toda nossa
fisiologia seja organizada para ser proativa em vez de responsiva.  
O sistema imunológico é
profundamente interligado com os osciladores endógenos 24-h do sistema
circadiano e vários aspectos da resposta imune mostram ritmos diários, que
parecem ser essenciais para manutenção de uma resposta imunológica adequada.
Doenças pulmonares
inflamatórias frequentemente apresentam variação em sua gravidade ao longo do
dia, mas as razões para tais oscilações ainda não estão bem esclarecidas. Em um
trabalho recente publicado na Nature
Medicine
, Gibbs e colaboradores (2014) relataram que, nos pulmões, as
respostas imunes anti-bacterianas estão sob controle circadiano. Eles mostraram
que as células epiteliais pulmonares apresentam um ritmo circadiano de secreção
da quimiocina CXCL5, levando a um recrutamento rítmico de neutrófilos para os
pulmões.
Para avaliar como o relógio
circadiano regula a resposta imune pulmonar, os autores submeteram camundongos
a um desafio com lipopolissacarídeo (LPS) aerolisado em diferentes momentos do
dia (ao amanhecer (CT0) ou ao anoitecer (CT12)). Eles descobriram que o recrutamento
de neutrófilos e a produção de citocinas induzidos por LPS nos pulmões, apresentam
um ritmo circadiano. Além disso, animais infectados com Streptococcus pneumoniae exibiam um maior recrutamento de
neutrófilos e redução da carga bacteriana pulmonar quando eram infectados ao
amanhecer do que quando infectados ao anoitecer.
Posteriormente, os autores
demonstraram que camundongos CCSP-Bmal1-/- (que não possuem o gene relógio
Bmal1 nas células epiteliais que revestem os bronquíolos) apresentaram distúrbios
do ritmo circadiano na resposta imune nos pulmões, associada a uma intensa
neutrofilia ao desafio com LPS, devido à elevada expressão de CXCL5 por células
bronquiolares. Em experimentos seguintes, foi visto que a expressão de CXCL5 em
camundongos controle é rítmica e fortemente reprimida pela ligação do receptor
de glicocorticóide (GR) ao seu promotor, sugerindo assim, que essa quimiocina
está sob um controle circadiano intrínseco, uma vez que em camundongos
CCSP-Bmal1-/- o recrutamento de GR para o promotor de CXCL5 foi diminuído
e não mais rítmico.
Por fim, os autores demonstraram que o
recrutamento de GR controlado pelo gene relógio Bmal1 em células bronquiolares
é essencial para a atividade anti-inflamatória dos esteroides em pulmões
inflamados, uma vez que em animais controle desafiados com LPS aerolisado e tratados
com dexametasona, foi observada uma diminuição no recrutamento dos neutrófilos,
sendo esse efeito supressor não observado em camundongos CCSP-Bmal1-/-.
Figura 1. Estímulos infecciosos (S. pneumoniae) ou inflamatórios (desafio
com LPS aerolisado) em camundongos, resulta na produção de CXCL5 por células
epiteliais bronquiolares e indução do recrutamento de neutrófilos, cujos picos
se iniciam na fase de repouso (amanhecer). Glicocorticóides endógenos suprimem
ritmicamente a transcrição de CXCL5 devido a ligação do receptor de
glicocorticóide (GR) ao promotor dessa quimiocina em células bronquiolares, e
por sua vez, a inflamação exacerbada mediada pelo intenso infiltrado
neutrofílico. Esta regulação é perdida quando o ritmo circadiano pulmonar local
é interrompido pela deleção do gene do relógio Bmal1 em células bronquiolares.
Referências
Bibliográficas
Nicolas
Cermakian, Susan Westfall and Silke Kiessling. Circadian Clocks and
Inflammation: Reciprocal Regulation and Shared Mediators. Arch. Immunol. Ther. Exp. 62:303–318, 2014.
Julie
Gibbs, Louise Ince, Laura Matthews,
Junjie Mei, Thomas Bell, Nan Yang, Ben Saer, Nicola Begley, Toryn Poolman,
Marie Pariollaud, Stuart Farrow, Francesco DeMayo, Tracy Hussell, G Scott
Worthen, David Ray and Andrew Loudon. An epithelial circadian
clock controls pulmonary inflammation and glucocorticoid action. Nature Medicine, 20: 919-26, 2014.
Comment in: A A
Roger Thompson, Sarah R Walmsley and Moira K B Whyte. A
local circadian clock calls time on lung inflammation.  Nature Reviews Immunology, 2014.
Post de Amanda Zangirolamo e Jéssica Santos (IBA
-FMRP/USP).