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23 agosto, 2015 • 8:00 Enviado por IBA FMRP-USP

Journal Club IBA: Terapias com anticorpos monoclonais: Novas ferramentas para um velho problema

O receptor de morte programada 1 (PD-1) é uma proteína
transmembrana pertencente à família CD28, com resíduos ITIM
intracitoplasmáticos, sendo responsável pela de inibição da ativação de
diversos subtipos celulares. Esta molécula está presente em linfócitos T CD4+ e
CD8+, linfócitos B, monócitos e células NKT e sua expressão é aumentada após a
ativação celular [1]. Os ligantes PD-L1 e PD-L2, por sua
vez, são expressos em diversos subtipos celulares como APCs, células
endoteliais e epiteliais, desempenhando um papel na proteção do tecido de lesão
mediada por células do sistema imune [2].
As primeiras evidências demonstrando a capacidade inibitória
da via PD-1/PD-L1 foram observadas em camundongos PD1 knockout que apresentam moderada esplenomegalia e aumento das
células B e células mielóides no baço [3]. Estudos
posteriores utilizando modelos animais de miocardite induzida após
transferência adotiva de células evidenciaram a importância da regulação
promovida pela interação PD-1/PD-L1 na ativação de linfócitos T CD8+,
fornecendo os primeiros indícios sobre a influência dessa via no
desenvolvimento das funções efetoras celulares [4]. A perda dessa via
inibitória de ativação celular estava associada à superativação dos linfócitos
T CD4+ e CD8+, resultando na exaustão da resposta imunológica dependente destas
células, como observado em modelos de infecção por LCMV [5].
Seguindo esta linha de raciocínio, a inibição da ativação da
resposta imune em um microambiente tumoral poderia ser induzida após a
interação entre os linfócitos T (expressando PD-1) e as células neoplásicas
(expressando PD-L1) [6, 7]. Corroborando essa
hipótese, a presença de tumores pancreáticos humanos com alta expressão de
PD-L1 foi associada a um pior um pior prognóstico da doença após remoção
cirúrgica, enquanto o bloqueio da via PD-1/PD-L1 em modelos murinos foi capaz
de reduzir significativamente o crescimento do tumor e aumentar o infiltrado de
linfócitos T CD8+ ativados [6].
Nesse sentido, ao longo das últimas duas décadas, as
indústrias farmacêuticas e a pesquisa básica evoluíram juntas para desenvolver
anticorpos monoclonais capazes de interferir na ativação da resposta
imunológica e emprega-los como uma ferramenta terapêutica adjuvante ao uso dos
quimioterápicos utilizados convencionalmente na rotina clínica.
Ano passado, o FDA aprovou o uso de anticorpos monoclonais
anti-PD-1 como terapia adjuvante no tratamento de alguns tipos de câncer de
pulmão e menaloma (aqui e aqui). No entanto,
apesar da sua reconhecida segurança e eficácia na terapia antitumoral, ainda
não estava claro quais eram os mecanismos bioquímicos e moleculares
desencadeados em
linfócitos T ativados após ativação da via inibitória
PD-1/PD-L1.

Nesse sentido, o trabalho de Patsoukis e colaboradores [8] demonstra que após
ativação dessa via inibitória ocorre a reprogramação metabólica dos linfócitos
T ativados, desviando a produção energética da fosforilação oxidativa e
glicólise para β-oxidação lipídica (Figura 1).
Figura 1: Reprogramação
no metabolismo celular após ativação de PD-1 em linfócitos T. A
interação
PD-1/PD-L1 inibe a fosforilação oxidativa e glicólise em linfócitos T ativados
e induz formação de ATPs a partir da β-oxidação lipídica. A terapia utilizando
anticorpos monoclonais anti-PD-1 favorece a fosforilação oxidativa e permite a
ativação de linfócitos T presentes no microambiente tumoral. Figura adaptada de
Pearce & Pearce, 2013 [9].
A interação PD-1/PD-L1 em linfócitos T ativados
inibe ainda o transporte e metabolismo de aminoácidos essenciais para síntese
proteica e a ativação do eixo PI3K/Akt, contribuindo para o estado geral de
anergia celular. Paralelamente, foi observado ainda que a ativação do CTLA-4,
uma outra importante via de inibição das funções efetoras de linfócitos T,
impede a fosforilação oxidativa e não ativa outras rotas para produção de ATPs,
ocasionando a redução drástica no metabolismo celular.
Em conjunto, estes dados sugerem que o bloqueio da ativação
de PD-1 em linfócitos T
possibilita que a célula mantenha sua fonte energética baseado na fosforilação
oxidativa e metabolismo aeróbico, permitindo o desenvolvimento de células T
efetoras no microambiente tumoral
Post
de Jéssica Santos e Leonardo Lima
 REFERÊNCIAS