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2 julho, 2017 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Lesão mecânica causada pela mastigação induz células Th17 na mucosa oral

Por: Gustavo F S Quirino e Isabel Guerra (Doutorandos IBA/FMRP-USP)

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

A célula Th17 foi descrita entre os anos 2003 e 2006 com os achados referentes ao papel de IL-23 em doenças autoimunes (1), assim como o papel de citocinas na diferenciação dos subtipos de células T efetoras e reguladoras (2). Posteriormente, foi descrito o papel do fator de transcrição RORgt, após a observação de que em situação homeostática, a maioria das células T RORgt+ encontra-se no intestino e produz IL-17 quando estimulada. Além disso, a deleção de RORgt leva à perda total da capacidade de células CD4+ produzirem IL-17 (3). Sabe-se que a principal função efetora da IL-17 se dá em células epiteliais. A sinalização via IL-17R nestas células leva ao aumento da expressão de genes relacionados com vias pró-inflamatórias, assim como proliferação de células epiteliais e produção de peptídeos antimicrobianos, como b-defensinas. Neste sentido, quais os mecanismos que mantém a célula Th17 em tecidos epiteliais, como por exemplo, no intestino?

Primeiramente, sabe-se que células Th17 expressam o receptor CCR6, sendo que no tecido intestinal tem alta expressão de CCL20, o ligante deste receptor (4). Além disso, foi visto que a microbiota tem papel importante na manutenção da população Th17 intestinal, pois estas células são totalmente ausentes nos camundongos Germ-free (GF) em relação aos controles Specif Pathogen Free (SPF). Ainda, a colonização de animais GF com bactérias do grupo Segmented Filamentous Bacteria (SFB) é suficiente para recuperar a população de Th17 nestes animais (5). Sendo assim, células Th17 se mantêm no intestino baseado em sinais endógenos (quimiocinas e citocinas), assim como teciduais, como a presença da microbiota. Trabalhos recentes demonstraram que Staphylococcus epidermidis, uma bactéria comensal da pele, também pode induzir a diferenciação de células Th17 neste tecido. A sinalização via IL-1R é importante para a manutenção desta população (6). Por outro lado, pouco se sabe sobre os componentes teciduais envolvidos na diferenciação e manutenção de células Th17 na cavidade oral.

O trabalho discutido no Journal Club (aqui) traz elucidações sobre os mecanismos efetores que promovem controle de infecções na mucosa oral, assim como o eventual papel patogênico de células Th17 em doenças orais. Primeiramente, foi avaliada a frequência da população de células Th17 na gengiva, sendo observado que sua presença está aumentada em animais mais velhos (24 semanas) em relação aos animais mais jovens (8 semanas). Em humanos, também foi visto um aumento da população de Th17 na gengiva de indivíduos mais velhos em relação aos mais jovens. Este aumento de Th17 em decorrência da idade ocorre especificamente em tecidos gengivais, e não observado em tecidos epiteliais, intestinais, no baço, ou até mesmo no linfonodo drenante oral. Além disso, o enriquecimento de células Th17 na gengiva se dá por proliferação desta população, mas não por inibição de morte celular. Em seguida, foram avaliados os fatores envolvidos no aumento de células Th17 na gengiva. Não foram observadas diferenças significantes na abundância, diversidade e composição bacteriana da microbiota em camundongos de 8 e 24 semanas. Bactérias filamentosas segmentadas (SFB), importantes para a proliferação do perfil Th17 no intestino, não estão presentes na cavidade oral. De maneira interessante, e ao contrário ao observado no intestino e na pele, a manutenção de células Th17 foi independente de microbiota, pois camundongos GF apresentaram níveis semelhantes de células Th17 aos encontrados em animais SPF. Sendo assim, células Th17 da mucosa oral são mantidas de maneira independente da microbiota. Interessante que as citocinas IL-1 e IL-23 não apresentam papel na manutenção de células Th17 gengivais, enquanto IL-6 é essencial e age de forma intrínseca nas células Th17 para sua manutenção. Dessa forma, qual seria a fonte e o mecanismo de produção de IL-6 na mucosa oral? Um sinal específico presente no ambiente oral é a mastigação contínua. Assim foi demonstrado que a IL-6 é produzida por células epiteliais devido a uma possível lesão tecidual induzida por pressão mecânica. Estes eventos ocorrem de forma fisiológica na cavidade oral através da abrasão e da mastigação. No entanto, mesmo que as células Th17 induzidas por danos mecânicos possuam função de proteção de barreira, esse subtipo celular também pode promover periodontite e destruição do osso alveolar. Estes dados evidenciaram que diferentes sinais regulam a produção de células Th17 de acordo com os locais de barreira. No caso do tecido gengival, a manutenção da população de células Th17 residentes depende da IL-6 produzida em resposta a lesão mecânica causada pela mastigação.Fig 14

Reprodução: http://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(16)30516-7

Referências

[1] D. J. Cua et al., Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain. Nature 421, 744 (Feb 13, 2003).

[2] M. Veldhoen, R. J. Hocking, C. J. Atkins, R. M. Locksley, B. Stockinger, TGFbeta in the context of an inflammatory cytokine milieu supports de novo differentiation of IL-17-producing T cells. Immunity 24, 179 (Feb, 2006).

[3] Ivanov, II et al., The orphan nuclear receptor RORgammat directs the differentiation program of proinflammatory IL-17+ T helper cells. Cell 126, 1121 (Sep 22, 2006).

[4] C. Wang, S. G. Kang, J. Lee, Z. Sun, C. H. Kim, The roles of CCR6 in migration of Th17 cells and regulation of effector T-cell balance in the gut. Mucosal immunology 2, 173 (Mar, 2009).

[5] Ivanov, II et al., Induction of intestinal Th17 cells by segmented filamentous bacteria. Cell 139, 485 (Oct 30, 2009).

[6] S. Naik et al., Commensal-dendritic-cell interaction specifies a unique protective skin immune signature. Nature 520, 104 (Apr 02, 2015).