banner_immuno2018
24 junho, 2018 • 9:00 Enviado por IBA FMRP-USP

Linfócito T folicular: uma gordurinha ajuda a inflamar

 

Por Isabel Guerra e Bruno Marcel (doutorandos IBA/FMRP-USP)

Editora: Luciana Benevides

 

Aterosclerose é uma doença inflamatória das regiões sub-endoletiais das artérias, que causa uma limitação do fluxo sanguíneo, e está entre as principais causas de morte no mundo. A doença é caracterizada por inflamação, acúmulo de lipídeos, morte celular e fibrose. Além do papel essencial da hiperlipidemia na aterogênese, já foi demonstrado um papel importante de células do sistema imune no desenvolvimento da aterosclerose1.

Macrófagos e células dendríticas (CDs) reconhecem lipídeos como os ácidos graxos saturados de cadeia longa e lipoproteína de baixa densidade modificada (LDL) através de receptores Toll-like (TLRs) e scavangers, que secretam citocinas inflamatórias e quimiocinas. Além disso, os linfócitos do perfil Th1 tem um papel importante no desenvolvimento da aterosclerose2. Todos esses eventos contribuem para o agravamento da inflamação vascular.

Estudos já demonstraram que há uma maior incidência de aterosclerose entre os pacientes com distúrbios autoimunes sistêmicos; incluindo psoríase, artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistêmico (LES), todas conhecidas por serem mediadas por células T auto-reativas3-5. Apesar da evidente associação entre aterosclerosee LES, que tem uma resposta mediada por linfócitos T foliculares (Tfh), pouco se sabe como o ambiente aterogênico é capaz de modular o desenvolvimento de respostas de células Tfh auto-imunes in vivo.

Esse trabalho6 demonstrou pela primeira vez que o ambiente aterogênico induz o aumento da produção de mediadores lipídicos circulantes, que podem interagir com receptores TLR-4 em células dendríticas, deixando essas células metabolicamente mais ativas e induzindo a produção de citocinas como IL-6 e IL-27. Essas citocinas por sua vez aumentam a frequência de linfócitos T foliculares, do subtipo CXCR3+CCR6-. Além do aumento em número, essas células apresentam uma alteração do seu perfil transcricional, aumentando a expressão de genes que estão associados com inflamação, desenvolvimento e manutenção do lúpus. Além disso, essas células induzem uma maior produção de anticorpos, principalmente do tipo IgG2c (Figura 1). Todos esses eventos contribuem para o agravamento do lúpus experimental.

Untitled

Figura 1. Condições aterogênicas ativam a secreção de IL-27 e IL-6 em células dendríticas CD11b+ de forma dependente de TLR4. IL-27 ativa a via de sinalização de STAT1 e STAT3 em células T, aumentando assim o número de células TFH CXCR3+, enquanto suprime células TFR . As células TFH CXCR3+, por sua vez, estimulam a diferenciação de células B autorreativas em plasmócitos secretores de IgG2c, e esses autoanticorpos IgG2c patogênicos exacerbam o lúpus.

Referências

      1. Weber, C. & Noels, H. Atherosclerosis: current pathogenesis and therapeutic options. Nat. Med. 17, 1410–1422 (2011).

  1. Danzaki, K. et al. Interleukin-17A deficiency accelerates unstable atherosclerotic plaque formation in apolipoprotein E-deficient mice. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 32, 273 (2012).
  2. Goodson, N., Marks, J., Lunt, M. &Symmons, D. Cardiovascular admissions and mortality in an inception cohort of patients with rheumatoid arthritis with onset in the 1980s and 1990s. Ann. Rheum. Dis. 64, 1595–1601 (2005).
  3. Kimball, A. B. et al. Cardiovascular disease and risk factors among psoriasis patients in two US healthcare databases, 2001–2002. Dermatology 217, 27–37 (2008).
  4. Roman, M. J. et al. Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus. N. Engl. J. Med. 349, 2399–2406 (2003).
  5. Ryu, H. et al. Atherogenic dyslipidemia promotes autoimmune follicular helper T cell responses via IL-27. Nat Immunol. Jun;19(6):583-593 (2018).