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6 maio, 2018 • 9:00 Enviado por IBA FMRP-USP

Memória imune inata no cérebro: Nunca vou esquecer nosso primeiro encontro

Por: Mariana Soares Pena Ribeiro e César Augusto Speck (Doutorandos IBA –FMRP/USP)

Editora: Luciana Benevides

O sistema imunológico inato fornece uma defesa imediata e inespecífica contra patógenos invasores. As células inatas são rapidamente recrutadas ao sítio da infecção, onde liberam citocinas que ajudam no controle da infecção. A imunidade adaptativa mediada por células  T diferem da anterior por gerarem células de memória específicas contra uma diversidade de antígenos (1). Estudos recentes têm mostrado que células do sistema imune inato também são capazes de lembrar de encontros prévios com moléculas microbianas, potencializando assim, uma segunda resposta eficiente contra esses patógenos. Essa capacidade das células imunes inata de estabelecer uma memória é denominado de imunidade “treinada” (2). Essa resposta carece de especificidade, é depende de modificações epigenéticas, as quais geram modificações na expressão e fisiologia celular e, tem durabilidade menor do que a memória proveniente de células T. Esse processo de “treinamento” já foi observado tanto em monócitos, macrófagos e em natural killer (NK) (1, 3, 4 e 5).

Sabe-se que a microglia é um macrófago residente no cérebro e que raramente encontra microrganismos (6). Ademais, essas células são capazes de responder a estímulos prévios de LPS provenientes da periferia, porém não está claro se essas células são capazes de desenvolver memória (7). Wendeln e seus colaboradores se perguntaram o que aconteceria com as micróglias se os camundongos fossem estimulados perifericamente com doses diferentes de LPS. Interessantemente, os autores encontraram que uma dose inicial periférica de LPS ativa a microglia e que em uma segunda dose de LPS, as células apresentaram uma resposta pró-inflamatória maior e mais eficiente, apresentando um tipo de perfil treinado. Enquanto que doses posteriores e consecutivas de LPS diminuiu significativamente essa resposta imunológica, levando a micróglia a ter um perfil tolerante com produção de IL-10 e uma redução da produção de citocinas inflamatórias. Os autores através do uso de camundongos condicionais, nos quais tanto a ativação da via de NF-KB mediada pela proteína Tak1, assim como o potencial de reprogramação epigenética mediada pela histona deacelitase Hdac1 foram inativadas de maneira específica na microglia, permitiu demonstrar, que as micróglias são as únicas células do cérebro que respondem a esse efeito periférico.

Posteriormente, os autores analisaram se a microglia com um perfil treinado ou tolerante poderia alterar uma patologia de longa duração como é o caso da doença de Alzheimer. Para testar essa ideia, os autores usaram o modelo murino de Alzheimer, o camundongo APP23, o qual aos seis meses de idade começam a desenvolver depósitos de placa amiloíde que é capaz de ativar a microglia. Para isso, foi injetado uma dose única de LPS ou 4 doses de LPS consecutivas em camundongos com 3 meses de idade. De maneira interessante, foi observado que nesses mesmos camundongos com 6 meses de idade, a dose única de LPS levou ao aumento não só de citocinas pró-inflamatórias como também da progressão da doença, visto que, houve um aumento dos depósitos de placas amiloídes no cérebro, confirmando assim, que a imunidade “treinada” age eficientemente. Contudo, uma maior exposição a dose de LPS (4 vezes maior do que a outra) levou a uma resposta tolerante com uma diminuição significativa do depósito de placas amiloídes e, como consequência, uma redução da progressão da doença. Portanto, sugere-se que a quantidade do estímulo inicial  é imprescindível para determinar se a célula vai ter um perfil treinado com alta produção de citocinas pró-inflamatórias, ou pelo contrário um perfil tolerante com uma redução significativa da resposta inflamatória (Figura 1).

Outro fator importante estudado por esses pesquisadores foi entender o mecanismo que permite com que a microglia responda rapidamente ao primeiro estímulo e fique tolerante ao segundo estímulo (periferia). Para isso, os autores analisaram através de CHIPseq se existiam regiões ou enhancers que permitiam a ativação ou repressão de diferentes genes. Foram encontrados 20.241 regiões que possuem enhancers ativos. Os resultados demonstraram que as microglias treinadas com LPS levaram a ativação de várias vias relacionados não só com a resposta inflamatória como também com a via glicolítica, indicando a importância do metabolismo na ativação dos macrófagos. Por outro lado, microglias tolerantes com LPS apresentaram uma redução dessas vias pró-inflamatórias.

Os resultados em conjunto, portanto, evidenciaram que concentrações menores iniciais de LPS periféricos geraram uma reprogramação epigenética em microglias, potencializando a resposta imune inata. Por outro lado, concentrações maiores permitem que as microglias fiquem tolerantes para os diferentes estímulos. Em algumas doenças neurodegenerativas como o Alzheimer, a exacerbação da resposta imunológica, proveniente da imunidade “treinada”, pode ser prejudicial, favorecendo a progressão da doença. Contudo, é importante ressaltar que para algumas doenças um perfil tolerante também pode ser perigoso, como acontece por exemplo, em quadros de sepse, onde as células inatas não conseguem responder a doença ao ser tolerizadas por ter um estímulo constante de LPS. No entanto, as respostas de memória de células inatas são um importante mecanismo de regulação por parte do sistema imune podendo ser um alvo terapêutico para algumas patologias.

Figura 1

                                                                https://www.nature.com/articles/d41586-018-03800-6

 Figura 1: Memória imune inata em um modelo de doença de Alzheimer Concentrações menores iniciais de LPS periféricos geraram um treinamento da microglia e, por consequência uma reposta pró-inflamatória exacerbada com progressão da doença. Doses maiores de LPS, por sua vez, geram uma resposta tolerante com redução dos danos da doença.

 

Referências

(1) Redgrove, K. A. and E. A. McLaughlin, The Role of the Immune Response in Chlamydia trachomatis Infection of the Male Genital Tract: A Double-Edged Sword. Front Immunol 5: 534, 2014.

(2) Netea, M. G., et al. “Innate immune memory: a paradigm shift in understanding host defense.” Nat Immunol 16 (7): 675-679, 2015.

(3) Hamon, M. A. and J. Quintin. “Innate immune memory in mammals.” Semin Immunol 28 (4): 351-358, 2016.

(4) Van der Heijden, C., et al. “Epigenetics and Trained Immunity.” Antioxid Redox Signa, 2017.

(5) Netea, M. G. and J. W. Van der Meer. “Trained Immunity: An Ancient Way of Remembering.” Cell Host Microbe 21(3): 297-300, 2017.

(6) Wirenfeldt, M., et al. “Microglia – insights into immune system structure, function, and reactivity in the central nervous system.” Histol Histopathol 26(4): 519-530, 2011.

(7) Lenz, K. M. and L. H. Nelson. “Microglia and Beyond: Innate Immune Cells As Regulators of Brain Development and Behavioral Function.” Front Immunol 9: 698, 2018.