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19 março, 2017 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Microambiente tumoral causa supressão iônica em células T efetoras

Por: Mouzarllem Barros e Ana Salina, doutorandos IBA-FMRP/USP

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

Câncer é o nome dado a um conjunto que engloba mais de 100 doenças, que tem em comum o crescimento desordenado e rápido de células nos diferentes tecidos e órgãos. Atualmente está entre as doenças que mais matam em todo mundo. Segundo a Agência Internacional de Pesquisa contra o Câncer no ano de 2012 foram 14,1 milhões de novos casos e 8,2 milhões de mortes relacionadas à doença. Apesar de nosso sistema imunológico constantemente eliminar células modificadas, em algumas situações, a proliferação celular acentuada e a presença de mecanismos supressores, como produção de citocinas antiinflamatórias1 ou mesmo a presença de células, como as células T reguladoras2, se sobrepõem a imunovigilância do nosso sistema, permitindo que o tumor se prolifere e se instale.

Embora as células tumorais morram em menor taxa que as células saudáveis, há acúmulo de células apoptóticas e necróticas na região do tumor. Estudos mostram que a presença de células necróticas é um indicativo de pior prognóstico para tumores sólidos3. Além disso, a alta quantidade de material intracelular exposto ao microambiente promove um aumento da concentração de íons como potássio, fosfato, cálcio e acido úrico4. A geração de meio hipertônico está relacionado com a principal causa de urgência oncológica que é a síndrome da lise tumoral4.

Mediante a isso, Robert Eil e colaboradores5 buscaram investigar a interação decorrente da alta taxa de células necróticas e apoptóticas do microambiente tumoral, a liberação de íons de potássio para o meio extracelular, e uma possível supressão por meio destes às células T efetoras. Inicialmente, o autor demonstra que, em homogenato de tecidos saudáveis, os índices de íons como sódio, potássio, cálcio, cloro e magnésio não apresentam desequilíbrio. Entretanto, quando estes mesmos íons são dosados no fluído intersticial tumoral (FIT), há um aumento dos níveis de potássio. Esse aumento de potássio no FIT possui correlação com o aumento do número de células necróticas e apoptóticas, umas vez que a indução de morte celular por aquecimento e resfriamento das células ou rompimento da membrana aumenta especificamente a quantidade de íons K+ no FIT. Há uma correlação positiva entre o número de células Anexina V+ e íons K+ no interstício do tumor (Significância calculada pelo coeficiente de correlação de Pearson). A co-cultura de linfócitos T CD8+ foi realizada em meio contendo altos níveis de K+, tanto em células de camundogos (melanoma B16), quanto em células de humanos (melanoma Mel624), e foi observado que a elevação dos níveis de K+ na cultura causa efeito supressor na ativação destas células.

Com intuito de investigar como o K+ poderia estar influenciando na supressão das células T no microambiente tumoral, o autor realizou analise de expressão gênica de linfócitos cultivados em meios com ↑ K+. Foi visto que existe uma repressão na expressão de genes importantes para ativação de células T, como IL-2, IFN-γ e TNF-α, por exemplo. Não há modulação de algumas vias imediatamente adjacentes ao TCR, como Erk, PLCγ1 e Zas70, assim como fluxo de Ca++. Entretanto, o ↑ K+ na cultura de linfócitos é capaz de provocar um estado de hipofosforilação de Akt, mTOR e proteína ribossomal S6 (dependente de PP2A), todos estes componentes importantes na cascata de sinalização intracelular que culmina na ativação de genes importantes para montagem da resposta imune contra tumores. Em contraponto, o influxo de íons de K+ do interstício do tumor para o interior de linfócitos não altera a carga elétrica da membrana, e a saída destes mesmos íons é capaz de restaurar a efetividade das células imunes contra o tumor.

Por fim, ao induzir a superexpressão de Kv1.3 (canal de potássio) em células T cultivadas com ↑ K+, é capaz de restaurar a função efetora destas células, uma vez que a saída de íons potássio do interior da célula restaura a fosforilação de Akt, mTOR e S6, promovendo ainda,  uma menor área do tumor e aumento na sobrevivência de camundongos com linfócitos que superexpressam Kv1.3, demonstrando assim o papel supressor dos íons K+ liberados das células tumorais necróticas/apoptóticas sobre linfócitos efetores do ambiente microtumoral.

Figura 1. Representação de como ocorre a supressão de células T efetoras por íons K+. Em tecido saudável, há baixos níveis de íons potássio no meio extracelular. Em uma hipotética ativação de células T, a interação TCR-antígeno induz fosforilação de Akt, com conseqüente ativação de mTOR e fatores transcricionais, ativando a célula. Num ambiente tumoral (figura central), há a liberação de íons K+ para o fluído intersticial tumoral (FIT) pelas células necróticas e apoptóticas do tumor, que ingressam no linfócito, induzindo hipofosforilação de Akt, mTOR, S6, por uma via dependente de PP2A, resultando em uma supressão da ativação da célula contra o tumor. Quando ocorre a superexpressão dos canais de potássio Kv1.3, há a saída do excesso de íons ingressantes na célula, e a recuperação da função efetora dos linfócitos com atividade anti-tumoral (Eil et al., 2016).

REFERÊNCIAS

  1. Gerlini G, Tun-Kyi A, Dudli C, Burg G, Pimpinelli N and Nestle FO. Metastatic melanoma secreted IL-10 down-regulates CD1 molecules on dendritic cells in metastatic tumor lesions. The American journal of pathology. 2004; 165: 1853-63.
  2. Curiel TJ, Coukos G, Zou L, et al. Specific recruitment of regulatory T cells in ovarian carcinoma fosters immune privilege and predicts reduced survival. Nature medicine. 2004; 10: 942-9.
  3. Richards CH, Mohammed Z, Qayyum T, Horgan PG and McMillan DC. The prognostic value of histological tumor necrosis in solid organ malignant disease: a systematic review. Future oncology. 2011; 7: 1223-35.
  4. Mirrakhimov AE, Ali AM, Khan M and Barbaryan A. Tumor lysis syndrome in solid tumors: an up to date review of the literature. Rare tumors. 2014; 6.

      5. Eil R, Vodnala SK, Clever D, et al. Ionic immune suppression within the tumour microenvironment limits T cell effector function. Nature. 2016.