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31 julho, 2016 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Nem sempre tão bons quanto parecem ser: o papel do neutrófilo no desenvolvimento de metástases

Por:Leonardo Lima e Taline Klein (doutorandos – Iba)

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

Ao longo dos últimos anos, vários trabalhos têm evidenciado a importância dos linfócitos T CD4+/CD8+ e outras células da imunidade inata durante o desenvolvimento tumoral [1], porém ainda não está claro qual é a verdadeira participação  dos neutrófilos associados à tumores (TANs) no desenvolvimento de neoplasias [2-4].

Estudos recentes descrevem que a mobilização de neutrófilos do sangue periférico para o microambiente tumoral está relacionada à polarização desta célula para o fenótipo N2 (pró-tumoral), relacionando a depleção dos polimorfos em modelos experimentais à redução no número de metástases, sem o auxílio do foco neoplásico primário [5-7]. Por outro lado, a ativação de neutrófilos no microambiente tumoral propicia o desenvolvimento da resposta de linfócitos T efetores que leva ao controle do desenvolvimento tumoral [8, 9].

Para tentar esclarecer essa dualidade na resposta tumoral, recentemente foi demonstrado por Coffelt e colaboradores que o sítio primário tumoral tem um papel importante no desenvolvimento de metástase, já que proporcionam um ambiente pró-inflamatório rico em IL-12p40, IL-1b e IL-6. Essas citocinas, por sua vez, induzem a produção de IL-17A por linfócitos Tγδ. A secreção de IL-17A parece atuar de uma forma sistêmica com alta produção de G-CSF, estimulando o desenvolvimento de neutrófilos pró-mestastáticos. Essas células caracterizam-se por produzirem iNOS culminando na resposta imunossupressora dos linfócitos T CD8+ sabidamente comprometidos com a eliminação de células tumorais. Esses neutrófilos pró-metastáticos também produzem leucotrienos que atuam no auxílio da proliferação das células tumorais.

Dessa forma, a pesquisa de Coffelt e colaboradores trouxeram importantes insights para o manejo de pacientes com câncer. O grupo do estudo demonstrou resultados promissores de uma droga inibidora da síntese de leucotrienos conhecida como Zileuton. O que foi observado é que quando o Zileuton foi administrado em camundongos Rag1 knockout num modelo de metástase espontânea experimental, o desenvolvimento desse quadro metastático foi drasticamente reduzido, indicando que o tratamento com essa droga pode ser um ponto de partida para o tratamento de alguns cânceres metastáticos em humanos.

Fig post 9

Figura 1. Neutrófilos pró-metastáticos. Citocinas pró-inflamatórias emergentes do tumor primário ou de tecidos inflamados podem promover o surgimento de neutrófilos pró-tumorigênicos da medula óssea. Os neutrófilos podem facilitar o desenvolvimento de metástase através de múltiplos mecanismos, tais como a liberação de proteases que podem degradar fatores anti-tumorais, e leucotrienos que contribuem para o crescimento e desenvolvimento de células metastáticas. Neutrófilos pró-tumorigênicos também podem estimular a expansão de células tumorais suprimindo a resposta de linfócitos T citotóxicos CD8+, pela alta produção de iNOS. Vários alvos terapêuticos podem ser utilizados para inibir a expansão e a polarização de neutrófilos, o recrutamento dessas células, e interferir em suas funções pró-metastáticas.

REFERÊNCIAS

  1. Melero, I., et al., Therapeutic vaccines for cancer: an overview of clinical trials. Nat Rev Clin Oncol, 2014. 11(9): p. 509-24.
  2. Fridlender, Z.G. and S.M. Albelda, Tumor-associated neutrophils: friend or foe? Carcinogenesis, 2012. 33(5): p. 949-55.
  3. Fridlender, Z.G., et al., Polarization of tumor-associated neutrophil phenotype by TGF-beta: “N1” versus “N2” TAN. Cancer Cell, 2009. 16(3): p. 183-94.
  4. Uribe-Querol, E. and C. Rosales, Neutrophils in Cancer: Two Sides of the Same Coin. J Immunol Res, 2015. 2015: p. 983698.
  5. Gabrilovich, D.I., S. Ostrand-Rosenberg, and V. Bronte, Coordinated regulation of myeloid cells by tumours. Nat Rev Immunol, 2012. 12(4): p. 253-68.
  6. Galdiero, M.R., et al., Tumor associated macrophages and neutrophils in tumor progression. J Cell Physiol, 2013. 228(7): p. 1404-12.
  7. Coffelt, S.B., et al., IL-17-producing gammadelta T cells and neutrophils conspire to promote breast cancer metastasis. Nature, 2015. 522(7556): p. 345-8.
  8. Eruslanov, E.B., et al., Tumor-associated neutrophils stimulate T cell responses in early-stage human lung cancer. J Clin Invest, 2014. 124(12): p. 5466-80.
  9. Andzinski, L., et al., Type I IFNs induce anti-tumor polarization of tumor associated neutrophils in mice and human. Int J Cancer, 2016. 138(8): p. 1982-93.