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11 abril, 2018 • 7:15 Enviado por Pós-Graduação em Microbiologia e Imunologia (EPM-UNIFESP)

Neuropilina-1 & Obesidade: um novo jogador em uma velha disputa

Por: Alexandre de Castro Keller (Orientador do Programa de Pós-Graduação em Microbiologia e Imunologia, EPM – UNIFESP)

 

A obesidade é um fenômeno mundial que vem ganhando um espaço cada vez maior na comunidade científica, sendo inclusive objeto de discussão do programa Ciência Aberta, promovido pela FAPESP e folha de São Paulo (03/04/2018). Nesse sentido, o trabalho de Wilson e cols [1], retoma a discussão sobre o papel da resposta inflamatória e das células da linhagem mielóide no controle da síndrome metabólica, contribuindo para o entendimento e possível desenvolvimento de novas estratégias para a abordagem do problema.

Como o acúmulo excessivo de lipídeos foi extensamente relacionado com resposta inflamatória sistêmica, polarização e proliferação de macrófagos do tecido adiposo e acúmulo de células inflamatórias, a associação entre inflamação/macrófagos e patogênese da síndrome metabólica era inevitável. No entanto, novas evidências já indicavam que esse processo inflamatório também poderia estar associado com a expansão saudável do tecido adiposo.

A incapacidade de se montar uma resposta inflamatória eficiente frente ao acúmulo de lipídeos acarreta no acúmulo ectópico de gordura, e.g. esteatose hepática, numa inflamação sistêmica mais exacerbada, perda da barreira intestinal e intolerância à glicose[2]. Ou seja, o papel fisiológico ou patológico da inflamação no desenvolvimento da síndrome metabólica parece depender do balanço de uma série de fatores, os quais ainda não estão totalmente esclarecidos. Do ponto de vista do sistema imunológico, o trabalho de Wilson e cols, coloca em destaque o papel fisiológico de uma subpopulação de macrófagos do tecido adiposo (ATM- adipose tissue macrophages) que tem como característica a expressão do co-receptor neuropilina-1 (NRP1) [1]. Ao contrário da maioria dos manuscritos, que associam o ganho de peso, e os males associados, com um processo inflamatório oriundo do tecido adiposo, esse trabalho mostra que macrófagos residentes NRP1+ são essenciais para a homeostase desse tecido e o controle da síndrome metabólica, e influenciam o ganho excessivo de peso [1].

Partindo do princípio que o acúmulo de tecido adiposo necessita de uma rede vascular para suprir as necessidades metabólicas dos adipócitos, e que isso está associado com a atividade de fagócitos mononucleares e angiogênese[3], os autores resolveram estudar o papel da NPR1 nesse fenômeno.

A NRP1 é uma proteína transmembrânica, que age como um co-receptor para um série de ligantes: semaforinas (SEMA3A/SEMA4A), forma ativa e inativa do TGF-β e fatores de crescimento, como o VEGF (vascular endotelial growth fator)[4]. Originalmente, a NRP1 foi descrita como uma fator de direcionamento neuronal, sendo posteriormente reconhecida pelo seu papel na angiogênese e manutenção da integridade dos vasos. Mais ainda, sua atuação em conjunto com o receptor de VEGF R1 resulta no aumento da atividade de proteínas transportadoras de ácidos graxos (FATPs), implicando a NRP1 no metabolismo dessas moléculas[5]. A deficiência na sinalização VEGFR1/NPR1, pela ausência de VEGF-B, diminui de maneira importante a capacidade de absorção de ácidos graxos circulantes pelas células endoteliais, levando ao menor acúmulo de lipídeos em músculos, coração e tecido adiposo marrom. Tendo em vista que a expressão de VEGF-B está aumentada principalmente em tecidos ricos em mitocôndrias e que utilizam ácidos graxos como principal fonte de energia, foi proposto que a sinalização VEGFR1/NPR1 seria um forma de associar a necessidade/capacidade metabólica do parênquima com a absorção de ácidos graxos circulantes pelas células endoteliais, evitando o acúmulo de lipídeos em excesso e suas consequências deletérias, como a lipotoxicidade[5].

Como esperado, animais C57Bl/6 mantidos em uma dieta rica em ácidos graxos (HFD- high fat diet) passam a apresentar um aumento no número de ATMs presentes no tecido adiposo branco visceral (VAT-visceral white adipose tissue ) presente na cavidade peritoneal. Em paralelo a esse aumento também foi observado uma maior quantidade de ATMs NPR1+. Para determinarem o impacto dessas células na síndrome metabólica, foi utilizada uma linhagem de animais deficientes na expressão da proteína NRP1 especificamente nas células da linhagem mielóide (LysM-CRE-Nrp1fl/fl)[6]. Esses camundongos, mesmo quando mantidos em dieta normal já apresentavam intolerância à glicose e uma menor sensibilidade à insulina, indicando um papel fisiológico das células mielóides NRP1+. Em concordância com esses achados, esses animais quando expostos à HFD não só apresentam a exacerbação da intolerância à glicose e da diminuição na sensibilidade à insulina como também maior aumento na massa gorda. Portanto, as células mielóides NPR1+, além de influenciarem o desenvolvimento da síndrome metabólica também estão associadas com o controle do acúmulo de gordura.

Focando na influência da NRP1 nos ATMs, os autores encontraram que sua ausência está associada com a assinatura M1, característica de uma célula comprometida com a resposta pró-inflamatória. Além de maior quantidade sistêmica de citocinas pró-inflamatórias, animais LysM-CRE-Nrp1fl/fl, submetidos à HFD também apresentaram um aumento em ATMs CD206 em paralelo à diminuição da população CD206+ (M2)[7]. Como descrito anteriormente, a NRP1 desempenha papel importante na absorção de ácidos graxos pelas células endoteliais[5]. De maneira semelhante, animais LysM-CRE-Nrp1fl/fl apresentaram acúmulo de gordura no VAT e fígado e ATMs e os macrófagos peritoneais desses animais absorvem menos ácidos graxos do que os controles normais. Uma vez que não foram encontradas alterações significativas na maquinaria responsável pelo transporte de ácidos graxos, nem pelo seu metabolismo, os autores concluem que a NRP1 exerce um papel importante na absorção dessas moléculas.

Visto que os macrófagos M1 e M2 podem ser diferenciados pela sua assinatura metabólica [8], o próximo passo foi determinar as vias metabólicas ativas nos macrófagos oriundos de animais LysM-CRE-Nrp1fl/fl ou controle. Como esperado, macrófagos NPR1 apresentaram uma maior atividade glicolítica, caracterizada, entre outras coisas, pela baixa razão OCR(oxygen consumption rate)/ECAR(extracelular acidification rate). Já com relação ao metabolismo de ácidos graxos, macrófagos controle tratados com ácido palmítico (palmitate) apresentaram um aumento na OCR, indicativo de oxidação de ácidos graxos. Ao contrário, as células deficientes em NRP1 não foram capazes de realizar a oxidação de ácidos graxos. Portanto, esses dados reforçaram a indeia de que macrófagos NRP1+ estão comprometidos com a via anti-inflamatória/de reparo M2, enquanto que os NRP1 seriam aqueles que apresentam a ativação clássica M1.

Concluindo o trabalho, os autores realizaram uma prova de conceito, com a transferência de medula óssea de animais para/entre recipientes C57Bl/6 45.1, LysM-CRE-Nrp1fl/fl ou LysM-CRE-Nrp1+/+. Resumidamente, animais LysM-CRE-Nrp1fl/fl que receberam células de linhagens hematopoiéticas NRP1+ apresentaram uma melhora importante na tolerância à glicose, e no controle do peso quando mantidos em dieta HFD. Ao contrário, animais que receberam as células NRP1, apresentaram a piora na tolerância à glicose e no ganho de peso. Ou seja, o fenótipo observado inicialmente nos animais LysM-CRE-Nrp1fl/fl está associado com a expressam de NRP1 nas células de origem mielóide.

Além da contribuição científica para o campo de estudo, esse trabalho mostra mais uma vez que dogmas e paradigmas não são eternos e que devem e podem ser revisitados/reescritos.

 

Referências:

  1. Wilson, A.M., et al., Neuropilin-1 expression in adipose tissue macrophages protects against obesity and metabolic syndrome. Sci Immunol, 2018. 3(21).
  2. Wernstedt Asterholm, I., et al., Adipocyte inflammation is essential for healthy adipose tissue expansion and remodeling. Cell Metab, 2014. 20(1): p. 103-18.
  3. Pang, C., et al., Macrophage infiltration into adipose tissue may promote angiogenesis for adipose tissue remodeling in obesity. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2008. 295(2): p. E313-22.
  4. Chaudhary, B., et al., Neuropilin 1: function and therapeutic potential in cancer. Cancer Immunol Immunother, 2014. 63(2): p. 81-99.
  5. Hagberg, C.E., et al., Vascular endothelial growth factor B controls endothelial fatty acid uptake. Nature, 2010. 464(7290): p. 917-21.
  6. Dejda, A., et al., Neuropilin-1 mediates myeloid cell chemoattraction and influences retinal neuroimmune crosstalk. J Clin Invest, 2014. 124(11): p. 4807-22.
  7. Nawaz, A., et al., CD206(+) M2-like macrophages regulate systemic glucose metabolism by inhibiting proliferation of adipocyte progenitors. Nat Commun, 2017. 8(1): p. 286.
  8. Rodriguez-Prados, J.C., et al., Substrate fate in activated macrophages: a comparison between innate, classic, and alternative activation. J Immunol, 2010. 185(1): p. 605-14.