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26 novembro, 2017 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Nova hipótese sobre a neuropatia induzida pelo Mycobacterium leprae: papel dos macrófagos

Por: Mouzarllem B Reis e Robson K Loterio, doutorandos IBA FMRP-USP.

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

 

Hanseníase, ou lepra, como foi conhecida por milênios, é causada pelo Mycobacterium leprae e afeta a pele, olhos e as mucosas das vias aéreas superiores levando, principalmente, a danos nos nervos periféricos. Apesar de ser uma doença histórica, pouco ainda se sabe cientificamente dos mecanismos que levam as neuropatologias. Isso se deve não apenas as características intrínsecas da bactéria (intracelular obrigatória com longos períodos para replicação, genoma reduzido e a necessidade de cultivo em in vivo), mas também a ausência de modelos animais práticos que mimetizem a doença em humanos. Em geral, camundongos atímicos são utilizados para o cultivo dessas bactérias e o tatu de nove bandas é o único modelo atual onde ocorre dano neuropático similar ao que ocorre em humanos. Em tatus, foi possível avançar com as pesquisas sobre a hanseníase, porém faltam ferramentas genéticas para trabalhar com esses animais.

Grupos de pesquisa em micobactérias estão utilizando o zebrafish como o modelo animal para estudar as doenças causadas por esse grupo de microrganismos. As vantagens de se usar zebrafish são que esse modelo possui inúmeras ferramentas genéticas disponíveis. Os adultos e as larvas, ao serem infectados por M. marinum (causador de tuberculose em peixes), M. leprae e M. tuberculosis apresentam formação de granulomas, assim como em humanos. Além disso, é possível visualizar in vivo o deenvolvimento da infecção, pois as larvas são transparentes. As larvas não apresentam sistema imune adaptativo, sendo o sistema imune inato o responsável pelas respostas imunes.

Madigan e colaboradores [1], utilizando esse modelo de infecção por M. leprae em zebrafish, investigaram a viabilidade desse modelo para desenvolvimento de lesão neuropática induzida na hanseníase, além da participação dos macrófagos. Inicialmente, a caracterização do modelo, incoculando a bactéria na veia caudal ou no hindbrain da larva, demonstrou que apenas macrófagos são recrutados, e que o reconhecimento da bactéria ocorre independente de toll-like receptors. A ablação de macrófagos na larva impede a disseminação da bactéria para regiões distantes. Além disso, a bactéria tem capacidade de disseminar para o espaço extravascular, e este mecanismo também é dependente dos macrófagos.

Os autores, então, investigaram a possibilidade do M. leprae induzir lesão aos nervos periféricos. E de fato, a inoculação da bactéria induz o surgimento de protusões na estrutura do nervo logo no segundo dia após inoculação, independente do volume bacteriano inoculado. Ao investigar quais mecanismos bacterianos estariam induzindo o surgimento das protrusões, foi demonstrado que este processo é dependente do Glicolipídeo Fenólico – 1 (do inglês, PGL-1), presente exclusivamente na estrutura de parede celular do M. leprae e que é implicado na literatura como indutor de muitos dos mecanismos de patogenia da bactéria. O PGL-1 tem a capacidade de estimular a desmielinização dos axônios, sem causar destruição dos mesmos.

Na literatura, já eram conhecidos mecanismos de indução de lesões em nervos promovidos pelos macrófagos em várias doenças neuropáticas, como síndrome de Guillain—Barré e esclerose múltipla. De fato, na hanseníase, este processo é dependente de macrófagos. Estas células se relacionaram, no modelo de zebrafish, com maior número de protrusões na estrutuda do nervo, e a depleção destes é capaz de reverter a lesão neuropática. Uma vez que, em biopsias de pele humana de pacientes com hanseníase, foram encontradas evidências da participação do óxido nítrico (NO) na indução de lesão, os autores então investigaram esta via. A produção de NO colocaliza-se com a infecção do macrófago pela bactéria e com o surgimento de protrusões nos nervos. A produção de NO é dependente da presença do PGL-1 da bactéria, que induz o macrófago a liberar óxico nítrico, causando destruição e alteração morfológica das mitocôndrias presentes nos axônios (Figura 1). Ao inibir o NO, utilizando estratégias farmacológicas, as protrusões são revertidas, assim como a lesão mitocôndrial.

Este elegante trabalho abre novos precedentes sobre o estudo de neuropatia induzido pelo M leprae, uma vez que o estudo é dificultado pela falta de modelos animais, e, em humanos, a neuropatia se desenvolve de forma tardia. O trabalho demonstra que macrófagos são responsáveis pela indução do dano em nervos periféricos já na fase aguda da doença, indo a contramão com trabalhos consolidados na literatura que demonstram que o dano neural se inicia com ação diretamente da bactéria ao interagir com as células de Schwann[2].

Post 8

Figura 1: O mecanismo de lesão em nervos periféricos no modelo de zebrafish propõe que macrófagos infectados com M. leprae produzam de óxido nítrico, e que o óxido nítrico proveniente dos macrófagos induzem lesões às mitocôndrias, assim como o surgimento de protrusões na mielina desses axônios (Madigan et al., 2017)

Referências Bibliográficas:

1] Madigan CA et al. A macrophage response to Mycobacterium leprae Phenoolic Glycolipid initiates nerve damage in Leprosy. Cell 170, 973-985, 2017.

[2] Rambukkana A et al. Contact-dependent demyelination by Mycobacterium leprae in the absence of immune cells. Science 296, 927, 2002.