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16 julho, 2018 • 6:46 Enviado por Comunicação

O “doce balanço” entre a ativação de CD36 ou CD14, dita as consequências da produção de eicosanoides e citocinas induzidas pela peçonha do escorpião amarelo.

Por: Helioswilton Sales de Campos, PhD

Pós-Doutorando do Programa de Imunologia Básica e Aplicada – Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (FMRP) – Universidade de São Paulo (USP)

 

Os acidentes escorpiônicos matam milhares de pessoas no mundo todos os anos. No Sul e Sudeste do Brasil, a principal espécie causadora desse tipo de acidente é o Tityus serrulatus, ou escorpião amarelo. A peçonha desse escorpião (TsV) induz reação inflamatória descontrolada e tem como principal agravante o desenvolvimento de edema pulmonar agudo, o que frequentemente resulta em morte. Sabe-se que na inflamação induzida pelo TsV há uma rede complexa de citocinas, receptores imunes e eicosanoides, que geram um espectro de respostas que podem resultar em inflamação excessiva e perda da homeostase. Apesar das complicações em decorrência da picada serem conhecidas, os mecanismos envolvidos na interação entre o veneno e o sistema imune ainda não foram totalmente esclarecidos.

O grupo da Profa. Lúcia H. Faccioli demonstrou que o TsV e sua principal toxina (Ts1), são reconhecidos por TLR2, TLR4 e CD14 e ativam NF-κB, o que promove a liberação de leucotrieno B4 (LTB4), prostaglandina E2 (PGE2), IL-6 e TNF-α(1). Posteriormente, o grupo demonstrou que um dos mecanismos de atuação do TsV se dá pela ativação de NLRP3, resultando em produção de PGE2, que por sua vez, leva a produção de IL-1β(2). Adicionalmente, também foi observado que LTB4 e PGE2 possuem papeis antagônicos no desenvolvimento da inflamação induzida pelo TsV. Enquanto o primeiro possui ação anti-inflamatória, o segundo, está associado ao desenvolvimento da inflamação e piora clínica(2). Apesar dessas descobertas importantes sobre a fisiopatologia da inflamação induzida pelo TsV, ainda não estava claro como os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) que são sensibilizados pelo TsV, induzem a produção de eicosanoides e consequentemente controlam a ativação e produção de IL-1β e o desenvolvimento da inflamação.

Recentemente, o grupo demonstrou que o TsV é reconhecido pelos receptores CD36 e CD14, o que parece influenciar diretamente na produção de LTB4 e PGE2, respectivamente, e na modulação da produção de IL-1β(3). A hipótese do envolvimento desses dois receptores no desenvolvimento da inflamação induzida pelo TsV, surgiu a partir da observação de dois aspectos importantes: dados anteriores do grupo envolvendo o papel do CD14 na produção de PGE2, ativação do inflamassoma e produção de IL-1β, após desafio com TsV(1) e, da participação do CD36 na ativação do inflamassoma e maturação de IL-1β(4). Diante disso, os autores buscaram, com sucesso, determinar o papel desses receptores na produção de citocinas e mediadores lipídicos no curso da inflamação induzida pelo TsV.

A sensibilização do CD14 parece induzir a ativação e liberação de PGE2/cAMP/IL-1β, o que resulta no desenvolvimento de inflamação e edema, características fundamentais para a fisiopatologia do envenenamento e altas taxas de mortalidade observadas. Por outro lado, a ativação do CD36 pelo TsV, influencia a mudança no perfil de produção de mediadores lipídicos favorecendo a produção de LTB4, como consequência, foi observada supressão do eixo inflamatório PGE2/cAMP/IL-1β e redução da mortalidade (Fig. 1). Esses mecanismos foram observados em modelos experimentais utilizando camundongos deficientes para os receptores CD14 ou CD36, além de células mononucleares de sangue periférico provenientes de humanos.

Em conclusão, os autores sugerem que a modulação dos PRRs CD36 ou CD14, possui papel fundamental no curso da inflamação induzida pelo TsV e que pode ser explorada como opção terapêutica no tratamento do envenenamento pela peçonha desse escorpião. Além disso, o papel desses receptores no metabolismo de eicosanoides e ativação do inflamassoma, precisa ser explorado em outros modelos experimentais de inflamação.

 

resenha2

Figura 1: Mecanismo de interação entre moléculas (Ts1) da peçonha do Tityus serrulatus e células do sistema imune. Figura 7 do artigo publicado por Zoccal et al, 2018 (3).

 

Referências

  1. K. F. Zoccal et al., TLR2, TLR4 and CD14 recognize venom-associated molecular patterns from Tityus serrulatus to induce macrophage-derived inflammatory mediators. PLoS One 9, e88174 (2014).
  2. K. F. Zoccal et al., Opposing roles of LTB4 and PGE2 in regulating the inflammasome-dependent scorpion venom-induced mortality. Nat Commun 7, 10760 (2016).
  3. K. F. Zoccal et al., CD36 Shunts Eicosanoid Metabolism to Repress CD14 Licensed Interleukin-1beta Release and Inflammation. Front Immunol 9, 890 (2018).
  4. F. J. Sheedy et al., CD36 coordinates NLRP3 inflammasome activation by facilitating intracellular nucleation of soluble ligands into particulate ligands in sterile inflammation. Nat Immunol 14, 812-820 (2013).