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15 abril, 2018 • 9:00 Enviado por IBA FMRP-USP

O “exército” por trás da resposta imune contra tumores

Por: Paulin Sonon e Robson Kriiger Loterio (Doutorandos iBA-FMRP/USP)

Editora: Luciana Benevides

Vários estudos mostraram a presença dos linfócitos T, B, células NK, e diversas populações de células mieloides, incluindo granulócitos, monócitos, macrófagos e células dendríticas (DCs) no ambiente tumoral (1, 2 e 3). Dentre essas, as DC convencionais de classe 1 (cDC1 ou CD103+DC) capturam e transportam os antígenos tumorais para o linfonodo drenante, onde apresentam e ativam as células T específicas contra tumores (4 e 5). Além disso, as cDC1 secretam quimiocinas capazes de atrair as células T efetoras para o microambiente tumoral (6). Em 2015, o mesmo grupo de pesquisadores sugeriu que a prostaglandina E2 (PGE2, mediador lipídico) produzida pelas células tumorais (melanoma) impedia o acúmulo das cDC1 no tumor (7). De maneira interessante, quando foi utilizado um modelo de indução de tumor, por meio da inoculação de células tumorais que não produziam PGE2 (Ptgs1/Ptgs2-/-), foi observado um acúmulo de cDC1 no tumor. A partir desses resultados, Böttcher e colaboradores (2018) (8) propuseram entender os mecanismos pelos quais as cDC1 migram para o microambiente tumoral e, se outros tipos celulares teriam uma participação nesse processo, na ausência de PEG2.

De fato, quando as células tumorais não produziam PGE2 havia um acúmulo das cDC1 no microambiente tumoral. Esse acúmulo de cDC1 era dependente da presença de células NK (em inglês, natural killer cells). Isso ficou claro, pois animais que não possuíam células NK apresentaram uma redução das cDC1 e, consequentemente um aumento do crescimento tumoral. Além disso, foi mostrado que as células NK eram responsáveis pela migração das cDC1 devido à produção das quimiocinas CCL5 e XCL1. No entanto, a redução de cDC1 no tumor não era decorrente somente do efeito inibitório da PGE2 na síntese das quimiocinas e na sobrevivência das células NK, como também na diminuição dos receptores de quimiocinas nas cDC1.

Por fim, por meio de análises de bancos de dados, os autores correlacionaram esses resultados com diferentes cânceres humanos e foi possível sugerir que, em humanos, as células NK também seriam as responsáveis pelo recrutamento das cDC1 para o tumor. E ainda, que os pacientes com câncer com alta expressão de genes relacionados com as células cDC1 e NK apresentaram uma maior sobrevida. Portanto, o modelo proposto demonstra que a PGE2 derivada do tumor é um mecanismo de evasão da resposta imune, impedindo a migração das cDC1 via CCL5 e XCL1 produzidas pelas células NK (Figura 1). Essas descobertas abrem perspectivas para o desenvolvimento de novas terapias para o controle de tumores.

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Figura 1. Na ausência de PGE2, células cDC1 são recrutadas para o tumor via produção de CCL5 e XCL1 pelas células NK. (Adaptada de Böttcher et al., 2018).

 

Referências

  1. Gajewski, T.F., Schreiber, H., and Fu, Y.X. (2013). Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment. Nat. Immunol. 14, 1014–1022.
  2. Hanahan, D., and Weinberg, R.A. (2011). Hallmarks of Cancer: The Next Generation. Cell 144,646–674.
  3. Palucka, A.K., and Coussens, L.M. (2016). The Basis of Oncoimmunology. Cell 164, 1233–1247.
  4. Roberts, E.W., Broz, M.L., Binnewies, M., Headley, M.B., Nelson, A.E., Wolf, D.M., Kaisho, T., Bogunovic, D., Bhardwaj, N., and Krummel, M.F. (2016). Critical Role for CD103 + /CD141 + Dendritic Cells Bearing CCR7 for Tumor Antigen Trafficking and Priming of T Cell Immunity in Melanoma. Cancer Cell 30, 324–336.
  5. Salmon, H., Idoyaga, J., Rahman, A., Leboeuf, M., Remark, R., Jordan, S., Casanova-Acebes, M., Khudoynazarova, M., Agudo, J., Tung, N., et al. (2016). Expansion and Activation of CD103 + Dendritic Cell Progenitors at the Tumor Site Enhances Tumor Responses to Therapeutic PD-L1 and BRAF Inhibition. Immunity 44, 924–938.
  6. Spranger, S., Dai, D., Horton, B., and Gajewski, T.F. (2017). Tumor-Residing Batf3 Dendritic Cells Are Required for Effector T Cell Trafficking and Adoptive T Cell Therapy. Cancer Cell 31, 711- 723.e4.
  7. Zelenay, S., van der Veen, A.G., Böttcher, J.P., Snelgrove, K.J., Rogers, N., Acton, S.E., Chakravarty, P., Girotti, M.R., Marais, R., Quezada, S.A., et al. (2015). Cyclooxygenase-Dependent Tumor Growth through Evasion of Immunity. Cell 162, 1257–1270
  8. Böttcher et al., NK cells stimulate recruitment of cDC1 into the tumor microenvironment promoting cancer immune control. Cell (2018), DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.01.004.