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22 outubro, 2017 • 8:20 Enviado por IBA FMRP-USP

Obesity is the new cancer

Por: Mouzarllem B. dos Reis e David-F Colón (Doutorandos IBA –FMRP/USP)

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

A relação do sistema imunológico com o surgimento de tumores e os eventos de metástase já são conhecidos na ciência há muito tempo. De fato, o “pai da patologia” Rudolf Virchow já havia demonstrado em suas observações médicas em 1850 que “um tecido que tem infiltrado de células imunes reflete o lugar onde as lesões de câncer aparecerão”. A relação do sistema imune na prevenção do tumor é clássica, porém, novas descobertas nas últimas décadas tem revelado um papel de vilão da imunidade na iniciação do processo metastático.

A obesidade também já é bastante conhecida da imunologia: deixa o individo em um estado inflamatório sistêmico permanente. O indivíduo obeso sofre diversas complicações imunológicas como gota, artrite, não-responsividade à vacinação, inflamação de vasos, dentre inumeras outras imunopatologias. Ou seja, se a inflamação pode contribuir para a promoção metástatica e o indivíduo obeso é naturalmente inflamado, certamente existe uma associação entre o evento de metástase relacionado à obesidade, principalmente à câncer de mama. Esta associação vem sendo alvo de estudos, os quais afirmam que “a obesidade rivaliza com o cigarro como fator de desenvolvimento do câncer”. A contribuição da inflamação crônica na metástase apresenta alguns mecanismos já elucidados. Os neutrófilos em particular, parecem exercer papel essencial na formação de um nicho metastático. Locais de estabelicmento de tumores em sítios distantes geralmente estão associados à neutrofilia. Se os neutrófilos são depletados, há a diminuição de eventos metastáticos (1).

Foi neste contexto que o grupo liderado por Johanna Joyce, da Universidade de Rockefeller, levantou o questionamento se a inflamação associada à obesidade promove a progressão metastática, e quais os mediadores inflamátorios e células envolvidos neste evento (2). Assim, de forma ao estudar o efeito da obesidade na inflamação pulmonar, foram usados camundongos submetidos ao modelo de obesidade induzida pela dieta (10% kcal ou 60% kcal/15 semanas, DIO model). Utilizando esse modelo, os autores demostraram o aumento de células CD11b+Gr1+Ly6Ghi (neutrófilos) no pulmão de animais obesos, assim como em animais submetidos ao modelo genético de obesidade (animais B6.Cg-Lepob Ob/ob), sugerindo que o celular é independente do conteúdo da dieta dada ao animais. Ainda, a redução do peso dos animais foi associada com a redução da neutrofilia pulmonar. De maneira interessante, os autores demostraram que o recrutamento das CD11b+Gr1+Ly6Ghi no pulmão foi associado com o incremento na expressão marcadores moleculares relacionados a mobilização (Cxcr4, Cxcr2), ativação (Alox5, Nlrp3) e perfil pro-metastático (S100a9/8) dos neutrófilos isolados do pulmão de animais obesos. Ainda, animais obesos apresentaram maior progressão tumoral (tumor primário) assim como o aumento significativo da metástase pulmonar, associada com a neutrofilia sistêmica. A depleção de neutrófilos propiciou redução da metástase pulmonar, sugerindo que a neutrofilia associada à obesidade promove a metástase pulmonar.

Os autores também avaliaram os fatores envolvidos na neutrofilia pulmonar e sistêmica no contexto da obesidade. Assim, foi demostrado aumento na expressão do GM-CSF (Csf2) no pulmão e em células CD11b+Gr1+ e CD11b+Ly6Chi isoladas do pulmão de animais obesos. A neutralização do GM-CSF preveniu a metástase pulmonar, indicando que o GM-CSF é crítico para a manutenção da neutrofilia e na progressão metastática no contexto da obesidade. Com o intuito de identificar o papel da obesidade na liberação de GM-CSF, os autores identificaram aumento na  expressão da IL-5 (II5) na gordura visceral e subcutânea de animais obesos. Além do mais, células IL5rα+ (Neutrófilos, Monócitos e Eosinófilos) isoladas do pulmão de animais obesos apresentaram aumento na expressão do receptor do GM-CSF (Csf2ra) e da IL5 (IL5ra), assim como nos monócitos IL5rα+ e nos níveis do GM-CSF no sangue e no pulmão. Mais importante ainda, a transferência adotiva de neutrófilos isolados de animais obesos para animais normais promoveu o homing pulmonar de maneira IL-5-dependente, sugerindo a importância do eixo GM-CSF/IL5 no estabelecimento da neutrofilia pulmonar associada à obesidade.

Interessante que a perda de peso em animais obesos foi suficiente para a redução da metástase pulmonar, assim como das células IL5rα+ no pulmão, marcadores de mobilização e ativação neutrofílica e os níveis séricos da IL-5 e o GM-CSF. Ainda, a perda de 10% do peso corporal em voluntários sadios promoveu redução nos níveis séricos da IL-5 e o GM-CSF, indicando que perda de peso poderia ser uma terapia potencial não invasiva útil na melhora dos pacientes com câncer de mama. 

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Fig. 1. Esquema mostra as células IL5rα+ orquestrando a neutrofilia pulmonar associada à obesidade via GM-CSF, favorecendo a metástase pulmonar (Quail et al., 2017).

 

Referências Bibliográficas

  1. Wculek SK & Malanchi I. Neutrophils support lung colonization of metastasis-initiating breast cancer Nature. 2015 Dec 17;528(7582):413-7.
  2. Quail DF, Olson OC, Bhardwaj Pet al., Obesity alters the lung myeloid cell landscape to enhance breast cancer metastasis through IL5 and GM-CSF.Nat Cell Biol. 2017 Aug;19(8):974-987.