banner_mucosal_salvador
9 abril, 2017 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Old dog, new tricks: “Cluster signaling” de IL-6 promove diferenciação de Linfócitos Th17 patogênicos

Por:Bruna C. Bertol e Mouzarllem B. dos Reis (Doutorandos IBA – FMRP/USP)

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

A polarização de linfócitos T CD4+ para o perfil helper é de extrema importância no início de uma resposta imunológica adaptativa, visto que linfócitos T naïve expostos à TGF-β, ubiquamente presente nas respostas imunes, polariza estes linfócitos para um perfil regulador (Células Treg). Nesse sentido, a montagem de respostas imunes mediadas por subtipos de linfócitos T CD4+ precisa de estímulos que bloqueiam a transcrição de Foxp3 e ao mesmo tempo ative fatores de transcrição que são as assinaturas gênicas dos distintos subtipos T e que, em conjunto, atuem na montagem das respostas. No caso do subtipo Th17, a citocina IL-6 tem papel primordial na polarização desta subpopulação. A sinalização de IL-6 na célula é mediada por dois mecanismos já conhecidos. No primeiro, a IL-6 solúvel se liga na célula-alvo por meio de dois receptores: IL-6Rα e gp130, em uma proporção estequiométrica de 2:2:2 para que ocorra o início de uma mobilização intracelular. No outro mecanismo de sinalização, a IL-6 unida a IL-6Rα é liberada de maneira solúvel, e este complexo se liga, então, às células gp130+, desencadeando resposta em estímulo a IL-6. Uma vez sob estímulo desta citocina, linfócitos T, juntamente com TGF-β, polarizam células T naïve para o perfil Th17. Assim, IL-6 bloqueia a transcrição de (Foxp3) ao mesmo tempo em que induz a expressão de RORγT, promovendo a transcrição subseqüente de IL-17. Entretanto, não se sabe se a repressão de Foxp3 e produção de IL-17 são eventos concomitantes ou totalmente independentes da IL-6. Nesse contexto, Heink e colaboradores[1] caracterizaram que a principal fonte celular de IL-6 na indução de células Th17 no modelo de encefalite autoimune experimental (EAE) é por células dendríticas (DC) CD11b+Sirpα+CD103SinglecH. A depleção dessas células promoveu aumento de IFN-γ e diminuição da expressão de IL-17 pelos linfócitos T, afetando o desenvolvimento da doença, concluindo que a IL-6 derivada de DCs é essencial para a resposta de linfócitos Th17 patogênicos na EAE. Interessante que a inibição da expressão do FOXP3 por IL-6 foi mediada por outras fontes celulares. No entanto, animais cujas DCs não expressavam IL-6 (e que, portanto, são resistentes a EAE) apresentaram um atraso na fosforilação de STAT3, favorecendo um fenótipo característico de células Th1, mesmo em condições polarizantes para Th17. Porém a expressão de Foxp3 manteve-se inibida nesses linfócitos, sugerindo, então, que, os efeitos mediados pela IL-6 sobre linfócitos T são de fato eventos independentes.

Foi verificada a existência de um processo de trans-apresentação de IL-6 por parte das DCs aos linfócitos T, que requer a expressão da cadeia α do receptor para IL-6, o IL-6Rα . Durante contato célula-célula, a IL-6 produzida interage com o IL-6Rα e é formado um complexo IL-6-IL-6R que se liga à gp130 presente na membrana do linfócito T, um processo denominado de “cluster signaling” ou cluster sinalização. Assim, a DC produz sua própria IL-6 e endocita o receptor IL-6Rα juntamente com a citocina. Interessante que os linfócitos T são capazes de responder a “cluster signaling” mesmo sem a expressão de IL-6Rα, visto que as células T expressam gp130. A cluster sinalização depende do reconhecimento antígeno-específico por parte dos linfócitos T, isto é, os linfócitos T respondem a cluster sinalização somente quando reconhecem de maneira específica o complexo peptídeo-MHC expresso na superfície da CD. Finalmente, foi evidenciado que o desenvolvimento de linfócitos Th17 patogênicos, bem como o desenvolvimento de EAE, dependem da cluster sinalização, ao passo que a supressão de Foxp3 mediada por IL-6 de diferentes fontes celulares, depende da sinalização clássica da IL-6, o que novamente demonstra ações independentes de IL-6 sobre a diferenciação de linfócitos T(figura 1).

Fig 2

Figura 1.Modelos de sinalização de IL-6 que regulam a diferenciação de células TH17 e Treg Foxp3+. A) A sinalização clássica de IL-6 envolve a expressão do receptor IL-6Rα e gp130 por parte da célula-alvo. Nesta sinalização, IL-6 livre (sIL-6) se liga primeiro a IL-6Rα, e este complexo sIL-6-IL-6R se associa a gp130. A trans-sinalização de IL-6 exige apenas a expressão de gp130 na célula-alvo. Tem-se a liberação do receptor IL-6Rα na forma solúvel que se associa com sIL-6 e este complexo solúvel por sua vez, interage com gp130. Na “cluster signaling”, gp130 presente na membrana da célula-alvo é ativada pelo complexo IL-6 e IL-6Rα na membrana da célula dendrítica (CD). B) Efeito de diferentes fontes de IL-6 e diferentes modelos de sinalização: A “cluster signaling” promovida pela CD dirige a diferenciação de linfócitos TH17 patogênicos de uma maneira antígeno-específica, ao passo que a IL-6 de outras fontes que não CD suprime a diferenciação de Treg Foxp3+pela sinalização clássica de IL-6 [2].

REFERÊNCIAS

[1]Heink, S. et al. Trans-presentationof IL-6 bydendriticcellsisrequired for theprimingofpathogenic TH17 cells. NatureImmunology, 2017 Jan;18(1):74-85.

[2] Quintana, FJ. Olddog, new tricks: IL-6 cluster signalingpromotespathogenic TH17 celldifferentiation.NatureImmunology, 2016 Dec 16;18(1):8-10.