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29 outubro, 2017 • 8:20 Enviado por IBA FMRP-USP

Papel da Microbiota na Resistência a Quimioterapicos em Cancêr Colorretal

Por: Cesar Speck e Robson K. Loterio, doutorandos IBA/FMRP-USP

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

Estimativas indicam que cerca de 10% da população mundial possui câncer colorretal, sendo que este é o quarto câncer com a maior mortalidade no mundo. Sua ocorrência é ao longo de todo o intestino grosso e suas causas são desde fatores genéticos quanto maus hábitos alimentares, sedentarismo e uso demasiado de álcool. O tratamento mais eficaz é a retirada física do tumor juntamente com tratamento químico pós cirurgia. As duas drogas mais utilizadas para o tratamento do câncer colorretal são o fluorouracil (5-FU) e a oxaliplatina, que levam à citotoxicidade e a inibição do crescimento tumoral, respectivamente. Porém, inúmeros são os casos em que os pacientes apresentam quadros avançados desse câncer e por isso, o risco de recorrência após a remoção do tumor chega a aproximadamente 30%. Além disso, alguns dos pacientes com recorrência deixam de responder às drogas utilizadas nas quimioterapias. Sabendo que a regulação gênica e o ambiente podem favorecer o desenvolvimento do fenótipo de resistência à quimioterapia em cânceres, o foco desse estudo foi avaliar a possível influência da microbiota no desenvolvimento da resistência aos quimioterápicos em pacientes com câncer colorretal recorrente.

Trabalhos posteriores demonstraram que a bactéria Fusobacterium nucleatum era a mais abundante no microambiente tumoral, porém não está claro qual seu papel no desenvolvimento deste tipo de câncer. Yu e colaboradores (2017) analisaram a microbiota de amostras de biopsias de pacientes com câncer colorretal que não conseguiam responder à quimioterapia em comparação aos pacientes que respondiam. Foi encontrado que a bactéria F. nucleatum estava principalmente enriquecida em pacientes resistentes e que este fenômeno foi associado com o pior prognóstico da doença, indicando que existia uma forte relação entre a bactéria e a resistência ao tratamento do câncer.

Contudo, não se sabia o papel da F. nucleatum sobre tal fenômeno. Para provar a hipótese de que F. nucleatum influencia diretamente na quimioterapia, foi realizado uma co-cultura de células tumorais de linhagem com F. nucleatum e por RNA-seq determinaram que a via da autofagia foi diferencialmente expressa quando a bactéria estava presente, indicando que F. nucleatum regula a autofagia em células tumorais. Ao analisar a expressão de proteínas associadas a via de autofagia, foi encontrado que F. nucleatum induz uma maior expressão de ULK1 e ATG7, duas proteínas essenciais na formação de autofagossomas e que esse aumento correlacionava com uma menor indução de apoptose por parte dos medicamentos Oxaliplatina e 5-FU. Entretanto, os autores encontraram que o aumento das proteínas da autofagia em células tumorais na presença de F. nucleatum não ocorria de maneira direta, sugerindo que havia mecanismo anterior favorecendo tal fenômeno. Nesse sentido, levantou-se a hipótese de que F. nucleatum poderia inibir a expressão de microRNAs, e estes teriam a função de regular a expressão de ULK1 e ATG7. Essa hipótese foi comprovada a partir de uma análise detalhada dos microRNAs diferencialmente expressos na presença de F. nucleatum, sendo estes específicos para ULK1 (miRNA-18ª) e ATG7 (miRNA-4802) respectivamente. Deste modo, F. nucleatum induz a formação de autofagossomas através da inibição destes microRNAs favorecendo, assim, que as células tumorais não entrem em apoptose. Foi visto ainda que F. nucleatum induz essa inibição através da via de TLR4-Myd88.

A importância deste trabalho está no fato de que existe uma relação direta entre a microbiota e os processos biológicos que favorecem que células tumorais sejam resistentes aos diferentes medicamentos. Tratamentos direcionados deverão ser desenvolvidos para o combate definitivo desse câncer. Além disso, há a possibilidade da microbiota ter influência sobre outros tipos de cânceres e estudos mais detalhados sobre essa possibilidade precisam ser considerados.

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Referência Bibliográfica

Yu et al. (2017). Fusobacterium nucleatum promotes chemoresistance to colorectal cancer by modulating autophagy. Cell 170, 548–563.