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16 abril, 2017 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Papel do nervo vago na regulação da resposta inflamatória por ILC3 e mediadores lipídicos

Por: Paula e João Paulo (Doutorandos IBA-FMRP)

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

A resposta inflamatória aguda é altamente coordenada, e leva a produção de quimiocinas e citocinas, além de mediadores lipídicos (1). Esses mediadores têm como função induzir o recrutamento de leucócitos para o sítio inflamatório, além de auxiliar na resolução da resposta inflamatória e promover a homeostase do tecido (2).  Os primeiros mediadores lipídicos de fase de resolução descritos estão agora agrupados em quatro novas famílias, denominados mediadores pró-resolutivos especializados (SPMs) que incluem resolvinas, protectinas, lipoxinas e maresinas (3). Esses mediadores controlam a infecção, facilitando a fagocitose e diminuindo a lesão local pela eferocitose (4). O reflexo neuronal detecta a inflamação periférica e coordena a resposta contra infecções, regulando eventos no início da inflamação (4). Recentemente, foi verificado que, durante uma inflamação aguda, o nervo vago regula os mediadores pró-resolução derivados do ácido docosa-hexaenóico (DHA) resolvin (Rv) D1, RvD3  (5).  No entanto, até o presente, não se sabia acerca da participação do nervo vago sobre a resposta inflamatória, e quais células poderiam ser influenciadas pelos seus estímulos.

Nesse sentido, o trabalho publicado Dalli e colaboradores na Immunity demonstrou a o papel de células linfóides inatas do tipo 3 (ILC3) no processo de resolução da resposta inflamatória pelo nervo vago. Para isso, os pesquisadores submeteram o camundongo à vagotomia, e esse procedimento causou uma profunda alteração no perfil de mediadores lipídicos; aumentando mediadores pró-inflamatórios e diminuindo pró-resolutivos, incluindo PCTR1, um mediador recentemente descoberto envolvido com a proteção do hospedeiro. Além desses mediadores, a vagotomia reduziu, de maneira significativa, a quantidade de células ILC-3 no peritônio. Ainda, apesar de ter aumentado o número de macrófagos, promoveu a redução de uma série de marcadores pró-resolutivos, por exemplo, o PCTR1 e outras pró-resolvinas, e aumentando os mediadores lipídicos pró-inflamatórios. Após o desafio com inoculação de E.coli, os animais vagotomizados apresentaram maior infiltrado de neutrófilos na cavidade peritoneal e levaram maior tempo de resolução da infecção em relação ao grupo controle. A vagotomia também reduziu a capacidade fagocítica dos leucócitos e, como consequência, foi observada uma maior carga bacteriana no peritônio. Dado a importância da PCTR1 na proteção do hospedeiro contra infecções e a redução de seus níveis em animais vagotomizados, foi investigado se a PCTR1 era capaz de restaurar os efeitos da vagotomia. O tratamento com PCTR1 em animais vagotomizados restaurou a expressão de marcadores pró-resolução e a capacidade fagocítica dos macrófagos e aumentou a produção de mediadores lipídicos pró-resolutivos. In vivo, o tratamento com PCTR1 reduziu a migração de neutrófilos para o peritônio, diminuiu o tempo de resolução da inflamação, restaurou a atividade fagocítica e eferocítica e diminuiu a carga bacteriana no peritônio.

A acetilcolina é o principal neurotransmissor produzido pelo nervo vago e, de fato, a vagotomia reduziu de maneira abrupta os níveis desse mediador. O tratamento com um agonista de receptor colinérgico,mais estável que a acetilcolina, reverteu parcialmente a produção de marcadores pró-resolutivos em macrófagos, mas foi incapaz de restaurar os níveis de células ILC3 e da protectina PCTR1. Para testar o papel das ILC3s, animais Rag-KO foram tratados com anticorpo anti-CD90.2 para depletar essa população celular. Assim como nos animais vagotomizados, a depleção das ILC3s diminuiu a expressão de marcadores pró-resolução em macrófagos e a produção pró-resolutivos bem como PCTR1. Assim como a vagotomia, a depleção de ILC3s aumentou o recrutamento de neutrófilos, reduziu a capacidade fagocítica dos leucócitos e aumentou o tempo de resolução da inflamação após a infecção.

O estudo também demonstrou que, tanto as ILC3s murinas quanto as humanas, expressam lipoxigenase, enzima chave para a biossíntese de mediadores pró-resolutivos, e que a acetilcolina estimula a produção de PCTR1. Os dados também mostram que as ILC3s encontram-se em proximidade aos macrófagos e células colinérgicas na terminação do nervo vago presentes no omento, uma camada do peritônio que cerca os órgãos abdominais. Como prova de conceito da importância das ILC3s, animais vagotomizados receberam transferência celular de ILC3s, murinas ou humanas, ativadas com acetilcolina e desafiados com a injeção de E.coli. Independente da espécie, humanas ou murinas, o tratamento com ILC3 foi capaz de reverter os efeitos da vagotomia, diminuindo o infiltrado de neutrófilos e a carga bacteriana no peritônio e, assim, melhorando a capacidade resolutiva após a inflamação infecciosa.  O estudo também demonstrou a melhora do quadro infeccioso promovido pelas ILC3s é dependente da atividade biosintética da enzima lipoxigenase, corroborando o papel dos mediadores pró-resolutivos produzidos pelas ILC3s no controle da resolução peritoneal e na resposta do hospedeiro contra infecções.Assim, os resultados apontam novas formas terapêuticas para doenças relacionadas com o envelhecimento, no qual o sistema colinérgico está debilitado, levando a redução da produção de mediadores pró-resolutivo pelos leucócitos residentes, e também para o tratamento de doenças infecciosas causadas por bactérias resistentes a antibióticos.

Fig 3

Figura 1: Representação de como o nervo vago eferente regula a resposta inflamatória. O nervo vago recebe sinais de que há uma infecção e libera acetilcolina (ACh)  através de ramificações do nervo eferente no sitio inflamatório. As células linfoides inatas do tipo 3 (ILC3) reconhecem essa liberação de ACh e aumentam a produção de mediadores pró-resolutivos (SPM) como o PCTR1, tornando os macrófagos residentes com um perfil mais resolutivo. Esses por sua vez também estimulam a prudução de PCRT1, interferindo na eferocitose e promoção da homeostasia.

Referencias:

  • Leslie Inflammation’s stop signals Science, 347 (2015), pp. 18–21
  • Samuelsson Role of basic science in the development of new medicines: examples from the eicosanoid field.  Biol. Chem., 287 (2012), pp. 10070–10080
  • N. Serhan, N. Chiang, J. Dalli The resolution code of acute inflammation: Novel pro-resolving lipid mediators in resolution Semin. Immunol., 27 (2015), pp. 200–2153
  • Chiang, G. Fredman, F. Bäckhed, S.F. Oh, T. Vickery, B.A. Schmidt, C.N. Serhan. Infection regulates pro-resolving mediators that lower antibiotic requirements Nature, 484 (2012), pp. 524–528.
  • A. Pavlov, K.J. Tracey. The vagus nerve and the inflammatory reflex–linking immunity and metabolism. Nat. Rev. Endocrinol., 8 (2012), pp. 743–754.