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24 agosto, 2015 • 3:30 Enviado por Caroline Junqueira

POP1: um pan-inibidor da formação do inflamassoma

A
formação do inflamassoma é um evento essencial e bem regulado pelo sistema
imune inato em resposta a infecções e danos teciduais, sendo responsável pela
eliminação de patógenos e pela restauração da homeostase tecidual. Receptores
de reconhecimento de padrão (PRR) citosólicos como os receptores do tipo AIM
(ALRs) e os NLRs promovem a ativação da pró-caspase-1 que por sua vez irá
induzir a maturação e secreção de IL-1β e
IL-18. O complexo do inflamassoma consiste de interações proteicas mediadas
pelo domínio de pirina (PYD) entre os PRRs e ASC, e pelo domínio de
recrutamento de caspase (CARD) entre ASC e pró-caspase-1.
Um
estudo recente publicado na Immunity pelo grupo do Dr. Christian Stehlik da
Northwestern University em Chicago identificou uma proteína com domínio único
de pirina 1 (POP1) como um regulador negativo da ativação do inflamassoma (1). Esse mesmo grupo já havia descrito outros
componentes dessa família de proteínas como a POP3 aonde eles demonstraram que
a interação entre POP3 e AIM2 impediu o recrutamento de ASC e a formação do
inflamassoma (2). Entretanto o efeito inibitório de POP1
foi mais generalizado uma vez que esta proteína se liga com o domínio PYD de
ASC, impedindo a indução de NLRP3, AIM2 e NLRC4. Além disso, POP1 inibiu a
liberação de partículas de ASC para o meio extracelular e a consequente
propagação da inflamação. Os autores também geraram camundongos expressando
POP1 humano e estes animais foram resistentes a peritonite induzida por LPS.
Eles também avaliaram POP1 em um modelo de síndrome periódica associada
à criopirina (CAPS) causadas por
mutações específicas no NLRP3. A
expressão de POP1 nestes animais impediu o recrutamento de leucócitos para
vários órgãos, reduziu os níveis sistêmicos de IL-1β e de mortalidade desses animais com CAPS.
Portanto
este trabalho da Immunity demonstra evidências de uma regulação negativa da
formação de inflamassomas através da ligação de POP1 com o domínio PYD de ASC,
assim como a prevenção da morte celular por piroptose. A maioria dos
tratamentos conhecidos para tratar doenças inflamatórias tem como alvo o
produto final (IL-1β e IL-18),
entretanto a piroptose é um tipo de morte celular que libera DAMPs no meio
extracelular, como as partículas de ASC e, neste caso, a inibição da formação
do inflamassoma pelo POP1 parece ser uma intervenção mais apropriada.
Figura 1. Mecanismos de inibição do inflamassoma. No painel da
esquerda, esquema mostrando a ligação do domínio PYD de POP1 com ASC e no
painel da direita, exemplos de atuação de outros inibidores do inflamassoma
assim como de POP1 (3).

Referências:
1.     L.
de Almeida et al., The PYRIN Domain-only Protein POP1 Inhibits
Inflammasome Assembly and Ameliorates Inflammatory Disease. Immunity. 43,
264–276 (2015).
2.     S. Khare et
al.
, The PYRIN domain-only protein POP3 inhibits ALR inflammasomes and
regulates responses to infection with DNA viruses. Nature Immunology. 15,
343–353 (2014).
3.     K.
Shimada, T. R. Crother, M. Arditi, POPsicle for Fever! Cooling Down the
Inflammasome. Immunity. 43, 213–215 (2015).


Post de Bruno
Rocha  (
Pós-doc CPqRR/ Fiocruz)