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27 julho, 2016 • 12:28 Enviado por genetica e biologia molecular

Produto derivado da microbiota intestinal, butirato, reduz a inflamação e atenua a doença do enxerto contra o hospedeiro

Escrito por: José Luís Fachi (mestrando em Imunologia pela PGGBM – UNICAMP).

Editado por: Dr. Marco Aurélio R. Vinolo (docente – UNICAMP).

A microbiota comensal faz parte dos mecanismos de defesa do hospedeiro, atuando como barreira física e na resistência à colonização por patógenos. Além disso, diversos trabalhos têm mostrado que a mesma é capaz, por vários mecanismos, de atuar sobre componentes do sistema imune incluindo células dendríticas e linfócitos T e modular suas funções. Considerando isso, é fácil entender que alterações em componentes da microbiota estejam associadas com processos patológicos diversos como obesidade, doenças inflamatórias intestinais, asma, infecções intestinais, dentre outras.  Um dos possíveis links entre a microbiota intestinal e o sistema imune são os produtos de seu metabolismo, os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), dos quais os principais são: ácido acético, propiônico e butírico. Hoje em dia, já se conhece ao menos três receptores de membrana (GPR41 ou ffar3, GPR43 ou ffar2 e GPR109a ou HCA) que são expressos em mamíferos e são ativados por esses metabólitos, além de várias enzimas intracelulares (p.ex. as histonas desacetilases) e outros mecanismos intracelulares pelos quais os mesmos atuam sobre as células do hospedeiro e, particularmente, sobre componentes do seu sistema de defesa.

Após o transplante alogênico de medula óssea, 40 – 50% dos pacientes apresentam severos danos gastrointestinais provocados pela doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD, do inglês graft-versus-host disease). Estudos mostram que pacientes com GVHD apresentam alteração na composição da microbiota intestinal e que a mesma está associada com a severidade e evolução da doença. Contudo, até recentemente, não se sabia ao certo se as alterações na microbiota resultavam em modificação nos níveis de metabólitos microbianos e se estes exerceriam algum papel nas alterações associadas ao GVHD.

Em março deste ano foi publicado um trabalho na Nature Immunology coordenado por pesquisadores da Universidade de Michigan, no qual se mostrou pela primeira vez uma clara relação entre as alterações da microbiota intestinal e os efeitos danosos associados a GVHD. Primeiramente, os autores mostraram que houve uma redução na quantidade de butirato no tecido intestinal de animais que receberam transplante alogênico em comparação com animais que receberam transplante singênico (figura 1B). Esse feito parece ser específico para esse AGCC, uma vez que para os outros 17 ácidos graxos testados não houve qualquer diferença significativa em suas concentrações entre os grupos analisados. Vale ressaltar que o butirato tem a capacidade de inibir as enzimas histonas desacetilases (HDACs) e com isso aumentar a acetilação de proteínas nucleares, como as histonas, e citoplasmáticas, como a tubulina. A redução nas concentrações do butirato nas células epiteliais intestinais (IECs), consequentemente, resultou em menor acetilação de histonas após transplante alogênico de medula óssea (figura 1C). Interessantemente, este estudo mostrou que quando restaurada a concentração in vivo de butirato através de administração exógeno do mesmo, houve uma restauração da acetilação das histonas (figura 1D), além da atenuação dos sinais clínicos e dos danos associados à GVHD (figura 1E), bem como após a administração de bactérias que produzem altas concentrações endógenas desse composto no trato gastrointestinal (figura 1F). Segundo os autores, este efeito protetor observado é independente da geração de células T reguladoras (figura 1G), ação já atribuída ao butirato em outros estudos, mas depende de ações diretas sobre as células epiteliais intestinais. Nesse sentido, notou-se um aumento da expressão de proteínas de adesão celular e, consequentemente, da integridade epitelial intestinal (figura 1H), associado à proteção do animal contra a sepse, e diminuição da taxa de apoptose nas IECs, em função da ação de linfócitos citotóxicos alorreativos do doador, quando na presença do butirato. Em conclusão, o trabalho mostrou que o butirato derivado da microbiota intestinal exerce um importante papel na severidade da GVHD e atua na restauração da acetilação de histonas nas IECs, protegendo o hospedeiro contra a apoptose alorreativa e aumentando a junção epitelial. É importante mencionar que este trabalho abre uma nova perspectiva terapêutica para indivíduos transplantados, além de expandir nossos conhecimentos a respeito da complexa e interessantíssima relação existente entre a microbiota e o hospedeiro.

Figura post

Figura 1: Butirato atenua a doença do enxerto contra o hospedeiro. (A) Os ácidos graxos de cadeia curta são produzidos pela microbiota comensal intestinal através da fermentação e possuem efeitos sistêmicos. O butirato, em especial, é usado pelas células epiteliais como fonte energética e atua como inibidor de histona deacetilase. (B) Após transplante alogênico de medula óssea, observou-se uma redução na concentração tecidual de butirato que, por usa vez, (C) diminuiu a acetilação da histona H4 após 21 dias do enxerto. (D) Quando a concentração deste AGCC é restaurada pela suplementação oral, há um aumento na acetilação das histonas H4, bem como redução da perda de peso (E1), sinais clínicos (E2) e taxa de mortalidade (E3) nos animais transplantados em relação aos singênicos. Isto também é observado em animais alogênicos tratados com um coquetel de 17 cepas de Clostria produtoras de butirato endógeno (F1 e F2), mostrando a importância deste AGCC na mitigação da doença. Este efeito protetor é independente de resposta T reguladora, uma vez que a menor perda de peso (G1) e taxa de mortalidade (G2) foi mantida em camundongos com depleção de Treg transplantados e tratados com butirato. Adicionalmente, o tratamento induziu aumento da integridade epitelial por aumentar a junção celular entre as IECs (H).

 

MATHEWSON, N. D.; JENQ, R.; MATHEW, A. V.; KOENIGSKNECHT, M.; HANASH, A.; TOUBAI, T.; ORAVECZ-WILSON, K.; WU, S. R.; SUN, Y.; ROSSI, C.; FUJIWARA, H.; BYUN, J.; SHONO, Y.; LINDEMANS, C.; CALAFIORE, M.; SCHMIDT, T. C.; HONDA, K.; YOUNG, V. B.; PENNATHUR, S.; BRINK, M. V. D.; REDDY, P. (2016). “Gut microbiome-derived metabolites modulate intestinal epithelial cell damage and mitigate graft-versus-host disease”. Nature immunology, 17(5): 505-13. doi: 10.1038/ni.3400.