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1 outubro, 2017 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Quantidade ou qualidade do repertório de TCR?

Por: Ana Salina e Paula Viacava (doutorandas IBA/FMRP-USP)

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

Linfócitos T reguladores (Tregs) possuem um papel importante na supressão da reposta imunológica, agindo de forma direta, através da secreção de citocinas anti-inflamatórias, ou indireta, competindo por nutrientes e moléculas importantes para a sobrevivência de células T CD4+ efetoras (1). Além disso, animais que não possuem Tregs desenvolvem, de forma espontânea, quadros linfoproliferativos com inflamação generalizada (2, 3).

Durante o desenvolvimento dos linfócitos T no timo ocorre a seleção negativa e positiva mediante a responsividade dos diferentes TCRs (receptores de células T). TCRs que reconhecem antígenos com baixa avidez são selecionados a se diferenciarem em células T maduras, enquanto o reconhecimento TCR-antígeno de alta avidez promove a morte desses linfócitos por apoptose ou, então, levam a geração de Tregs. Dessa forma, fica claro o papel de TCR no desenvolvimento e função dos linfócitos Tregs.

Estudos mostram que o reconhecimento TCR-antígeno é importante para a expressão de Foxp3 em células T reguladoras (4), manutenção do fenótipo supressor e ativação de genes relacionados a esse subtipo celular (5). Entretanto, outros sinais como a sinalização via CD28 e receptores para IL-2 e TGF-β também colaboram com o perfil supressor (6). Somado a isso, Rudensky e colaboradores, em 2015 demonstraram que animais deficientes em CNS3, região não codificadora do Foxp3, apresentam um menor repertorio de TCRs nas Tregs (7).

Nessa linha de pesquisa, o mesmo grupo tenta desvendar se animais possuindo um único repertório de TCR nos linfócitos Tregs são capazes de controlar os quadros linfoproliferativos (8). Os autores comprovaram que animais expressando apenas um TCR trangênico G113tg em Treg apresentam quadros menores de linfoproliferação comparado a animais que não apresentam TCR nessas células. Além disso, é observado um aumento da porcentagem de células Foxp3+ no linfonodo, bem como a proliferação de células Tregs mas redução de células T efetoras produtoras de citocinas características do perfil Th2 (IL-4, IL-13) e Th17 (IL-17), sem alterar a porcentagem de células produtoras de citocinas Th1 (IFN-Υ, IL-2). No entanto, esse perfil foi observado apenas nos linfonodos drenantes da pele e não em outros linfonodos, como o mesentérico ou baço.

Com a confirmação de que Tregs com um único TCR apresentam uma atividade supressora parcial, os autores investigaram se isso ocorria por ausência completa dos diferentes genes relacionados à ativação via TCR ou se essa resposta estaria relacionada com problemas no reconhecimento antígenos-TCR. Utilizando-se da técnica de RNA-seq, foi demonstrado que o TCR trangênico G113tg é capaz de expressar a maioria dos genes relacionados com a via de ativação do TCR de forma semelhante à ativação derivada de uma gama de TCRs. Esse único TCR transgênico apresenta uma especificidade para um antígeno não identificado, aparentemente expresso de forma predominante na pele.

Os autores demonstram ainda que, embora seja necessário um repertório diverso de TCR em células Tregs maduras para controlar as respostas imunes Th1 e restringir completamente a inflamação do tecido, um TCR único tem capacidade de suprimir em partes a linfoproliferação diminuindo as resposta Th2.

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Figure 1: Representação esquemática da conclusão do artigo

Referências

  1. Caridade M, Graca L, Ribeiro RM. Mechanisms underlying CD4+ Treg immune regulation in the adult: from experiments to models. Frontiers in immunology. 2013;4.
  2. Hadaschik EN, Wei X, Leiss H, Heckmann B, Niederreiter B, Steiner G, et al. Regulatory T cell-deficient scurfy mice develop systemic autoimmune features resembling lupus-like disease. Arthritis research & therapy. 2015;17(1):35.
  3. Lin W, Haribhai D, Relland LM, Truong N, Carlson MR, Williams CB, et al. Regulatory T cell development in the absence of functional Foxp3. Nature immunology. 2007;8(4):359.
  4. Lee H-M, Bautista JL, Scott-Browne J, Mohan JF, Hsieh C-S. A broad range of self-reactivity drives thymic regulatory T cell selection to limit responses to self. Immunity. 2012;37(3):475-86.
  5. Vahl JC, Drees C, Heger K, Heink S, Fischer JC, Nedjic J, et al. Continuous T cell receptor signals maintain a functional regulatory T cell pool. Immunity. 2014;41(5):722-36.
  6. Kim JK, Klinger M, Benjamin J, Xiao Y, Erle DJ, Littman DR, et al. Impact of the TCR signal on regulatory T cell homeostasis, function, and trafficking. PloS one. 2009;4(8):e6580.
  7. Feng Y, Van Der Veeken J, Shugay M, Putintseva EV, Osmanbeyoglu HU, Dikiy S, et al. A mechanism for expansion of regulatory T cell repertoire and its role in self tolerance. Nature. 2015;528(7580):132.
  8. Levine AG, Hemmers S, Baptista AP, Schizas M, Faire MB, Moltedo B, et al. Suppression of lethal autoimmunity by regulatory T cells with a single TCR specificity. Journal of Experimental Medicine. 2017:jem. 20161318.