gif_site_mucosal
26 março, 2017 • 8:20 Enviado por IBA FMRP-USP

Receptor de IL-2: outro papel na função de células T regs maduras

Por: Renan V. H. de Carvalho e David Cólon, Doutorandos IBA/FMRP-USP

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

 

As células T reguladoras (Tregs) possuem um papel fundamental na resposta imunológica. Além de evitarem que nosso organismo responda a antígenos próprios, são capazes de diminuir e/ou encerrar eventos inflamatórios desencadeados por patógenos, ou mesmo estéreis. Este tipo celular é gerado tanto no Timo quanto na periferia, sendo que, no primeiro caso, são chamadas de células T reguladoras naturais (nTregs), enquanto, no segundo caso, são geradas através de antígenos próprios ou externos na periferias, sendo então chamadas de T regs induzidas (iTregs).

 

Vários fatores controlam a geração de nTregs no Timo, sendo o sinal proveniente da interação do TCR com antígenos próprios apresentados via MHC um dos principais eventos. Entretanto, já é bem estabelecido na literatura que a citocina IL-2 possui papel chave neste processo, visto que uma vez ligada em seu receptor IL-2R (composto pelas cadeias α (CD25), β (CD122) e γ (CD132),  é capaz de ativar a via de JAK1/3-STAT5, o qual, por sua vez, desloca-se até o núcleo para induzir a síntese de FOXP3 e outros fatores importantes para o comprometimento da célula T com a função reguladora. Uma vez que a expressão de CD25 e FOXP3 é mantida estável, as nTregs recém-geradas migram para a periferia para, então, exercer seu papel supressor, evitando o desenvolvimento da autoimunidade e limitando respostas inflamatórias.

 

Embora o papel da IL-2 na literatura esteja bem estabelecido na geração de células nTregs, seu papel para a manutenção de Tregs na periferia ainda é desconhecido. Apesar de já se saber que as Tregs exercem seu papel supressor, principalmente através de contato (moléculas inibitórias, como CTLA-4 e GITR) e mediadores solúveis (IL-10, TGF-β, IL-35, etc), um importante papel modulador descrito para estas células é o “scavenging” de IL-2, onde as Tregs, por possuírem expressão constitutiva de CD25, consomem a IL-2 do microambiente da resposta imune, impedindo que linfócitos T efetores proliferem e se tornem ativos. Foi neste contexto que o grupo liderado por Alexander Rudensky, da Universidade de Nova York, levantou o questionamento se a função “scavenger” do receptor de IL-2 (IL-2R) possuíria outros papéis, como sinalizar para dentro das Tregs maduras/da periferia de forma a induzir um perfil de expressão gênica que contribuísse para o controle da resposta imune (1).

 

De forma, ao estudar o papel do IL-2R apenas em Tregs maduras, foi usado um camundongo geneticamente modificado que perdia a expressão deste receptor apenas em células já diferenciadas em Tregs (Foxp3-Cre/loxPIL-2RβloxP). Utilizando esta ferramenta, os autores demonstraram que este camundongo desenvolvia autoimunidade fatal, com aumento de células T ativadas em diversos órgãos do organismo, um fenótipo muito similar ao velho conhecido camundongo Scurfy (Foxp3-/-), descrito inclusive pelo próprio grupo de Rudensky, mostrando que IL-2R é fundamental na manutenção das Tregs na periferia, assim como para sua função supressora. De maneira interessante, para demonstrar que o papel de sinalização do IL-2R é fundamental para o funcionamento das Tregs, e consequentemente do organismo, os autores cruzaram o camundongo Foxp3-Cre/loxPIL-2RβloxP com um outro animal que possuía superativação de STAT5 (STAT5-CA), gerando, então, um camundongo sem IL-2R em células Tregs maduras, mas com a sinalização deste receptor funcionando perfeitamente. Este animal resgata o fenótipo de autoimunidade do Foxp3-Cre/loxPIL-2RβloxP, se comportando como um animal selvagem. Posteriormente, é mostrado que a sinalização via IL-2R em Tregs maduras induz a expressão de moléculas de adesão e inibitórias, contribuindo então para a imunossupressão por contato desencadeada pelas Tregs. Para finalizar, os autores demonstram que a sinalização via IL-2R nestas células é fundamental em diversas doenças, como infecções bacterianas (L. monocytogenes) e virais (Vaccinia vírus), doenças autoimunes (EAE) e tumores (coloretal), e que o papel “scavenging” de IL-2 pelas Tregs é fundamental apenas no controle de linfócitos TCD8+, mas não no de linfócitos TCD4+. Portanto, foram através de diversos ensaios com ferramentas elegantes, que os autores trazem muitas novidades para uma citocina tão conhecida e pouco estudada na função de Tregs já maduras.

Fig 12

 

Figura 1. A sinalização de IL-2 via seu receptor em células T reguladoras maduras é fundamental para suas funções supressoras. Assim que IL-2 se liga à IL-2R, uma cascata de sinalização é desencadeada, culminando na ativação de STAT5. Este fator de transcrição, por sua vez, mantém a expressão de FOXP3 e de moléculas inibitórias, como KLRG e CTLA-4, as quais são fundamentais para que as Tregs exerçam suas funções imunomoduladoras, evitando o surgimento de autoimunidade e imunopatologia.

 

Referência Bibliográfica

1- Chinen T, Kannan AK, Levine AG et al. An essential role for the IL-2 receptor in Treg cell function. Nat Immunol 2016 Nov;17(11):1322-1333.