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30 abril, 2017 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Sinalização via STAT3 no Câncer de Mama

Por: Gustavo F S Quirino e Gabriela Pessenda

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

 

Fig 5

Em estudo disponibilizado em 2013 pelo Centers for Disease Control and Prevention (CDC), foi demonstrado que das 2.5 milhões de mortes ocorridas nos EUA no ano de 2010, mais de 500 mil foram causadas por câncer. Dentre os tipos de câncer mais comuns, o câncer de mama apresenta o maior número de novos casos estimado por ano, assim como representa a terceira maior causa de morte de câncer nos EUA. A manutenção do tecido mamário saudável depende da ação coordenada d

e hormônios e de fatores de crescimento. Em nível celular, temos a importante ação de moléculas de sinalização intracelular, como as proteínas da família Signal Transducer and Activator of Transcription (STATs) neste processo. Durante o desenvolvimento do câncer, a sinalização via STAT também tem importante papel, tanto nas células do sistema imune, quanto na própria célula tumoral. Em um estudo retrospectivo em quase 300 biópsias de câncer de mama, foi analisado a marcação de pSTAT1 por imunohistoquímica. Foi observado que a marcação de pSTAT1 nos tecidos tumorais encontra-se drasticamente reduzida em comparação com tecido saudável. Para validar e melhor compreender estes achados, os autores utilizaram camundongos deficientes da proteína STAT1. O desenvolvimento de tumor nestes camundongos foi avaliado ao longo do tempo, onde foi observado que a ausência de STAT1 confere suscetibilidade ao desenvolvimento de tumor de mama espontâneo – curiosamente, de maneira independente do sistema imune, uma vez que animais Stat1-/-Rag2-/- se comportam como Stat1-/-. Além disso, foi demonstrado que STAT1 é capaz de induzir apoptose nas células tumorais (1). STAT3, por outro lado, está relacionado com a iniciação e progressão tumoral. Para avaliar o papel de STAT3, outro estudo utilizou camundongos NeuT, que desenvolvem tumor de mama espontaneamente. Nestes camundongos foi induzida a expressão de STAT3 WT ou de STAT3 constitutivamente ativo (STAT3-C). Quando apresentam expressão de STAT3-C, os animais desenvolvem tumores de maneira acelerada, em comparação com os que expressam STAT3 WT. Além disso, foi demonstrado in vitro que células tumorais com STAT3-C apresentam maior capacidade migratória e invasiva in vitro e in vivo (2). Sendo assim, qual seria o mecanismo pelo qual a ativação de STATs pode estar alterada em células tumorais? Neste sentido, a proteína adaptadora ShcA tem sido recentemente descrita com uma importante função na transdução de si

nais de fatores de crescimento. Esta proteína apresenta vários sítios de fosforilação, sendo que esta modificação pós-traducional permite a interação dos domínios de ShcA com proteínas quinases intracelulares, servindo de scaffold para a transdução de sinais de várias vias. Em trabalho já publicado, foi visto que a deleção de ShcA leva a uma proteção contra o desenvolvimento de tumores de mama espontâneos. A análise do microambiente tumoral destes animais demonstrou que na ausência de ShcA, tem-se maior população de células CD3+, CD4+ em proliferação, assim como maior população de células  CD8+, Gzmb+ e também células CD20+. Estes achados sugerem que ShcA desempenha crítico papel na imunossupressão observada no câncer. O trabalho discutido aqui demonstrará os mecanismos envolvidos na imunossupressão desempenhados pela ShcA (3).Foi demonstrado que sinalização dependente das tirosinas 239/240 desta molécula resulta em fosforilação de STAT3, enquanto que a sinalização da tirosina 313 está relacionada com a redução da ativação de STAT1, fator de transcrição importante para o desenvolvimento de uma resposta de IFNs, resultando assim em imunossupressão e crescimento tumoral. Animais com defeito na sinalização das tirosinas 239/240 apresentaram maiores frequências de células T CD8+ ativadas e produtoras de granzima B, assim como redução no volume tumoral. Por outro lado, animais deficientes na sinalização da tirosina 313 apresentaram maior ativação de STAT1, mas como um mecanismo compensatório de imunossupressão, também maior ativação de STAT3, resultando em aumento do volume tumoral.Empregando técnicas de CRISPR-Cas9 para depleção de STAT1 ou STAT3 nas células tumorais, in vitro ou in vivo, demostrou-se que em um ambiente com pouca ativação de STAT3, STAT1 possui papel protetor contra a progressão tumoral, no entanto quando predomina a ativação de STAT3, STAT1 apresenta papel prejudicial, induzindo a expressão de PD-L1 pelas células tumorais. Os autores sugerem que a avaliação dos níveis de ativação de STAT3 possa contribuir com a predição da atividade de STAT1, que pode apresentar papel benéfico ou maléfico no desenvolvimento tumoral. Em resumo, a ativação das tirosinas presentes na ShcA resultam em aumento de STAT3 e redução de STAT1, e a compreensão entre essa dinâmica pode ser importante durante a escolha de terapias adequadas para pacientes com diferentes perfis de ativação de STATs.

Referências Bibliográficas

  1. Chan SR, Vermi W, Luo J, Lucini L, Rickert C, Fowler AM, et al. STAT1-deficient mice spontaneously develop estrogen receptor alpha-positive luminal mammary carcinomas. Breast cancer research : BCR. 2012;14(1):R16. Epub 2012/01/24.
  2. Barbieri I, Pensa S, Pannellini T, Quaglino E, Maritano D, Demaria M, et al. Constitutively active Stat3 enhances neu-mediated migration and metastasis in mammary tumors via upregulation of Cten. Cancer research. 2010;70(6):2558-67. Epub 2010/03/11.
  3. Ahn R, Sabourin V, Bolt AM, Hebert S, Totten S, De Jay N, et al. The Shc1 adaptor simultaneously balances Stat1 and Stat3 activity to promote breast cancer immune suppression. Nature communications. 2017;8:14638. Epub 2017/03/10.