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9 outubro, 2017 • 7:00 Enviado por Pós-Graduação em Microbiologia e Imunologia (EPM-UNIFESP)

Sua iNKT é o que você come…..

Por: Michelangelo B. Gonzatti (Mestrando; Microbiologia e Imunologia – EPM – UNIFESP)

Editor Chefe: Alexandre C. Keller

Linfócitos T invariantes Natural Killer na resistência à insulina: a obesidade de um ponto de vista não convencional.

Uma dieta desbalanceada, hábitos sedentários e estresse são fatores que contribuem para o desenvolvimento de obesidade, uma doença que atinge adultos e crianças e cuja incidência dobrou desde a década de 80. Caracterizada pelo aumento de lipídeos em adipócitos, a obesidade também é considerada uma desordem inflamatória. Alterações metabólicas decorrentes do estado nutricional do indivíduo influenciam de maneira importante as células imunes presentes no tecido adiposo contribuindo para o desenvolvimento de uma série de co-morbidades em pacientes obesos. Nesses indivíduos, a inflamação crônica do tecido adiposo é um fator de risco associado com resistência à insulina e desenvolvimento de diabetes mellitus do tipo 2. Além da contribuição das células do sistema imunológico para a manutenção do estado inflamatório, um outro grupo de células vêm chamando a atenção nos últimos anos, os adipócitos.

Os adipócitos representam o tipo celular mais abundante do tecido conjuntivo adiposo, sendo classicamente reconhecidos pela sua capacidade de armazenar a energia em excesso, proteger órgãos vitais e amenizar a perda de calor do organismo. No entanto, a descoberta de que eles podem influenciar, pela secreção de hormônios (adipocinas) e citocinas, a homeostasia tanto do sistema metabólico quanto do sistema imunológico colocou essas células no centro do processo inflamatório no tecido adiposo e do desenvolvimento da resistência à insulina. Além da secreção de moléculas com impacto direto ou indireto sobre o sistema metabólico e imunológico, essas células também possuem a capacidade da apresentar antígenos para linfócitos T CD4 e CD8 convencionais e linfócitos T invariantes Natural Killer (iNKT), os quais reconhecem antígenos lipídicos associados à molécula do tipo MHC-I, CD1d [1].

Uma característica dos adipócitos, que chama a atenção, é a alta expressão da molécula CD1d em comparação com as demais células apresentadoras de antígenos (APC) presentes no tecido adiposo [2]. Isso, e o fato de que desordens metabólicas levam à alterações no metabolismo de lipídeos nessas células, levantou a possibilidade de que a interação entre adipócitos e linfócitos iNKT estaria relacionada com a doença inflamatória do tecido adiposo e suas consequências. Essa ideia foi reforçada pelo fato de que apesar da alta frequência dos linfócitos iNKT no tecido adiposo magro, seu número diminui de maneira expressiva em pacientes obesos[3].

Os linfócitos iNKT representam um grupo de células caracterizadas pela expressão de um receptor de célula T (TCR) invariante (Vα24Jα18Vβ11 em humanos e Vα14Jα18 pareados com cadeias Vβ diversas) e seletividade principalmente por glicolipídeos. Uma vez ativadas, essas células produzem rapidamente uma série de citocinas, com atividade pró e anti-inflamatórias, conferindo a esses linfócitos a capacidade de influenciar diversas respostas imunológicas[4].

Com o objetivo de determinar o papel dos linfócitos iNKT na resistência à insulina associada com a obesidade, uma série de estudos utilizaram animais deficientes em linfócitos iNKT (Ja18-/-) ou na molécula CD1d (CD1d-/-) em modelo de dieta com alto teor de gordura (high fat diet – HFD). De maneira geral, a ausência dessas células foi associada com aumento da inflamação do tecido adiposo, maior ganho de peso, hiperglicemia e resistência à insulina [5]. No entanto, a interação específica entre os adipócitos e os linfócitos iNKT ainda não havia sido caracterizada, visto que nesses animais a ausência dessas células ocorre já na seleção tímica. Para resolver esse problema, Huh e cols cruzaram animais adiponectinCre com CD1dflox (CD1df/f), obtendo camundongos deficientes na molécula CD1d-/- apenas nos adipócitos (CD1dADKO).

Os animais CD1dADKO, quando comparados com os camundongos controle (CD1df/f), apresentaram uma redução importante nos níveis absolutos e relativos de células iNKT apenas no tecido adiposo. Como não foi observada indução de apoptose em células iNKT, nem alteração significativa em outras populações que expressam CD1d (e.g. Macrófagos), essa foi a primeira evidência de que a apresentação de antígenos por adipócitos, via CD1d, tem um papel importante na manutenção de linfócitos iNKT do tecido adiposo. Mais ainda, após a injeção de α-Galactosiceramida, um agonista específico para iNKT, tanto a expressão do marcador de ativação precoce CD69 quanto a produção de citocinas inflamatórias por linfócitos iNKT do tecido adiposo estavam reduzidas, em comparação ao observado nos camundongos CD1df/f. Portanto, além da manutenção dos linfócitos iNKT no tecido adiposo, os adipócitos são os principais responsáveis pela ativação dessas células nessa região.

Em resposta à HFD, os animais CD1dADKO apresentaram maior aumento do nível de glicose e ácidos graxos livres no sangue, maior tolerância em testes de sensibilidade à insulina e tolerância à glicose e desenvolveram uma resposta inflamatória mais robusta no tecido adiposo, com a prevalência de macrófagos M1 e citocinas como IL-1β e IL-6. Apesar do mecanismo exato que leva à polarização da resposta inflamatória não estar claro, foi observado que a ausência de CD1d nos adipócitos reduz a expressão de IL-4 nos linfócitos iNKT do tecido adiposo. Como a suplementação desses camundongos com IL-4 reduziu tanto a inflamação do tecido adiposo quanto a resistência à insulina os autores sugerem que a produção de IL-4 pelos linfócitos iNKT, em resposta à HFD, seria responsável pela atenuação da resposta inflamatória e das alterações metabólicas associadas com a obesidade.

Além de demonstrar a importância da relação entre os adipócitos e os linfócitos iNKT, o trabalho de Huh e cols sugere que alterações metabólicas decorrentes de HFD induz a expressão de antígenos lipídicos capazes de modular o perfil de citocinas secretado pelas células iNKT. Resta ainda esclarecer se esses antígenos são provenientes da dieta per se ou de modificações na cascata metabólica dos lipídeos endógenos.

Ou seja, sua iNKT é o que você come…..

 

Referências:

  1. Huh, J.Y., et al., Crosstalk between adipocytes and immune cells in adipose tissue inflammation and metabolic dysregulation in obesity. Mol Cells, 2014. 37(5): p. 365-71.
  2. Huh, J.Y., et al., A novel function of adipocytes in lipid antigen presentation to iNKT cells. Mol Cell Biol, 2013. 33(2): p. 328-39.
  3. van Eijkeren, R.J., et al., Endogenous lipid antigens for invariant Natural Killer T cells hold the reins in adipose tissue homeostasis. Immunology, 2017.
  4. Kronenberg, M., Toward an understanding of NKT cell biology: progress and paradoxes. Annu Rev Immunol, 2005. 23: p. 877-900.
  5. Lynch, L., et al., Adipose tissue invariant NKT cells protect against diet-induced obesity and metabolic disorder through regulatory cytokine production. Immunity, 2012. 37(3): p. 574-87.

 

  • Karina Carvalho

    Muito bom texto!! Observamos alterações de iNKT de diferentes continentes. Será que também podemos inferir a alimentação?