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10 setembro, 2017 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Subtipos específicos de células dendríticas ativam células T via captação de antígeno por receptores FcγR

Por: João Paulo Mesquita Luiz e Mouzarllem Barros dos Reis (doutorandos IBA/FMRP-USP)

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

As células dendríticas (DCs) são importantes componentes da imunidade inata e são essenciais para a promoção de resposta imunológicas protetoras contra patógenos bem como para a manutenção da tolerância a antígenos próprios ou estranhos inócuos. As DCs reconhecem continuamente o microambiente por meio de uma grande variedade de diferentes receptores de reconhecimento padrão e receptores de endocitose como os TLRs, NLRs, receptores do tipo C-lectina e receptores Fc.

Através da ligação do fragmento constante da IgG, a família de receptores Fc (FcRs) para IgG (FcγRs) reconhecem o patógeno e eliminam microorganismos opsonizados por IgG por fagócitos e também aumentam a captação e apresentação de antígenos por DCs e macrófagos. A família dos receptores Fcγ (FcγRs) compreende três membros em humanos e quatro em murinos, e podem se dividir entre receptores ativadores e inibidores, podendo apresentar afinidade distinta pelas diferentes subclasses de IgG. Os receptores ativadores FcγRI, FcγRIII e FcγRIV interagem com um motivo de ativação de imunorreceptor baseado em tirosina (ITAM) em moléculas acessórias para desencadear a ativação celular, enquanto que o receptor inibidor, o FcγRIIb, contém um motivo inibitório de imunorreceptor baseado em tirosina (ITIM) na cauda citoplasmática. Alguns trabalhos já observaram que DCs de humanos e murinos podem expressar os receptores Fcγ ativadores bem como os Fcγ inibidores.

A entrega de antígenos para DCs in vivo tem mostrado uma estratégia eficiente para a promoção de resposta de células T CD4+ e T CD8+ antígeno-especificas. Assim, como os receptores do tipo C-lectina, diversos estudos têm demonstrado que a entrega de antígenos na forma de imunocomplexos via receptores Fcγ em DCs potencializam a ativação de respostas de células T. Apesar disso, sabe-se muito pouco sobre a expressão de FcγRs ativadores e inibidores nos diferentes subtipos de DCs do baço e sobre sua capacidade individual de entregar antígenos especificamente nas vias de apresentação do MHC de classe I e classe II para estimular resposta de células T CD4+ e T CD8+.

No trabalho de Lehmann e colaboradores[1], foi realizada a caracterização da expressão dos receptores FcγR em células dendríticas do baço, assim como a importância desses receptores na captação de antígenos ligados a anticorpos pela apresentação cruzada. Inicialmente, utilizando animais knock out para cada um dos receptores, foi verificado que as células dendríticas convencionais CD8+ DCs e CD8 DCs expressavam os quatro tipos de receptores: FcγRI, FcγRIIB, FcγRIII e FcγRIV. Em contra partida, células dentríticas plasmocitóides (pDCs) expressavam somente o receptor FcγRIIB. Utilizando um modelo de anticorpo quimera (esquematizado abaixo), no qual a região Fab se liga ao receptores FcγR de interesse e a região Fc se encontra foi fusionada com OVA, foi possível avaliar a ativação de células T antígeno-específicas mediadas por DCs que fagocitaram os antígenos via FcγR e realizaram apresentação cruzada.

Ao avaliar a capacidade de captação desses anticorpos quimera por células dendríticas convencionais (CD8+ DCs e CD8 DCs) e plasmocitoides, foi visto que estas DCs eram capazes de, via FcγR, captar o anticorpo quimera e ativar células T específicas para OVA (OT-I e OT-II T cells). Essa ativação ocorreu de maneira dose-dependente em relação à quantidade de anticorpo quimera inoculada no camundongo. De maneira interessante, a ativação de células T antígeno específica foi independente de moléculas co-estimuladoras, visto que a análise de DCs que captaram o anticorpo quimera não expressavam moléculas co-estimuladoras clássicas, como CD80, CD86 e CD69. É conhecido que o mecanismo de sinalização intracelular de FcγR ocorre via domínio ITAM (para receptores ativadores) e ITIM (para inibidores). A ativação antígeno-específica também não dependeu da ativação de ITAM. Diante da ausência de moleculas co-estimuladoras e ativação intracelular, as células T estímuladas por este processo só permaneciam ativadas até o 3º dia. Ao adicionar coestímulos que funcionam como adjuvantes, essa resposta foi prolongada até o 9º dia.

Neste excelente trabalho de caracterização de FcγR em DCs, foi visto, então, que os receptores FcγRIIB e FcγRIV foram os mais potentes em captar anticorpos conjugados com antígenos e realizar a apresentação cruzada para células T antígeno específicas. Essa estimulação ocorre de maneira independente de moléculas co-estimuladoras, e em consequência, não induz ativação à longo prazo das células T, a menos que sejam utilizados adjuvantes. Além disso, somente células dendríticas (dentre monócitos, células NK, células B e células T analisadas) são capazes de processar antígenos via captação por FcγR. E por fim, foi concluído que células dendríticas convencionais do baço CD8+ ativam preferencialmente linfócitos T CD8+, enquanto que DCs CD8 ativam preferencialmente linfóticos T CD4+.

Fig 15

Figura 1. Modelo de anticorpo quimera utilizado no estudo de captação de antígenos conjugados à anticorpos

 

Referência:

[1] Lehmann CHK et al. DC subset-specific induction of T cell responses upon antigen uptake via Fcγ receptors in vivo. The Journal of Experimental Medicine, 2017.