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18 março, 2018 • 9:00 Enviado por IBA FMRP-USP

Tecido adiposo: Muito além da regulação do metabolismo

Por: Bruna C. Bertol e Mouzarllem B. Reis (Doutorandos IBA/FMRP-USP)

Editora: Luciana Benevides

           O tecido adiposo branco (WAT) tem a função primária de síntese e armazenamento de triglicerídeos como fonte de energia (lipogênese) e mobilização de tais reservas para a liberação de ácidos graxos livres (lipólise) que poderão ser utilizados por diversas células do organismo quando necessário[1]. Localiza-se estrategicamente recobrindo diversos órgãos do organismo e conectando-os a vascularização linfática e sanguínea. Tal tecido é constituído, além de adipócitos e outras células, por células imunes que interagem com os adipócitos para a regulação da homeostase metabólica ou, em condições patológicas como a obesidade, levando ao colapso do metabolismo[2,3]. No entanto, apesar da sabida interação entre o sistema imune e tecido adiposo neste contexto de regulação metabólica, o papel do WAT em respostas imunes contra patógenos não havia sido, até o momento, comprovada ou devidamente investigada. A hipótese que de o WAT poderia contribuir para a imunidade contra patógenos surgiu de estudos prévios que demonstraram a capacidade do WAT em produzir peptídeos antimicrobianos em resposta a infecções bacterianas[4], a presença de linfócitos T de memória neste tecido[5], além da capacidade que o WAT possui de produzir suas próprias citocinas pró-inflamatórias[6].

          Neste contexto, Han e colaboradores[7] caracterizaram o fenótipo e função de células T de memória encontradas no WAT, bem como a contribuição de tais células em respostas imunes contra patógenos. Foi demonstrado que o WAT de diversas regiões do camundongo – tecido adiposo gonadal (gAT); subcutâneo (scAT); mesentérico (mAT) – continham populações de células T de memória CD4+ e CD8+ central (Tcm), efetora (Tem) e residente (Trm), sendo as Trm as mais abundantes no tecido adiposo mesentérico (mAT). Em experimentos ex vivo, a estimulação destas células com PMA e ionomicina demonstrou que estes linfócitos são capazes de produzir IFN-γ e TNF-α. Para confirmar que as Trm eram residentes, um experimento de parabiose com animais CD45.1 e CD42.2, demonstrou-se que as células encontradas no mAT não recirculam, e que de fato apresentam fenótipo residente. O mesmo modelo tem translação para primatas. Ao analisar mAT de macacos do gênero Rhesus, as populações de células T residentes também foram encontradas.

           Após a caracterização, os autores demonstraram que estas células são responsivas a infecções, com a presença de linfócitos T de memória específico para os patógenos utilizados em modelo agudo (Yersinia pseudotuberculosis) e em modelo crônico (Toxoplasma gondii). Estas células não só eram antígeno-específicas, como também produtoras de IFN-γ e TNF-α, in vivo. Os pesquisadores também demonstraram que as células T de memória encontradas no tecido adiposo possuem assinaturas gênicas distintas de células T de memória de outros órgãos linfoides secundários analisados, além de manterem um aumento da taxa de proliferação basal (analisado por incorporação de BrdU e análise de ciclo celular) e do metabolismo energético (maior formação de corpúsculos lipídicos e maior atividade mitocondrial).

             Uma das funções mais importantes de uma célula de memória, em contexto de contato secundário com antígeno, é responder de forma rápida a determinados estímulos. De fato, animais infectados por Y. pseudotuberculosis, após a resolução e reinfecção, tem uma resposta imune aumentada, demonstrada pelo aumento dos nichos de célula T de memória no tecido adiposo e por maior ativação dessas células. Na reinfecção, a porcentagem de células T CD8+ antígeno-específicas triplica em comparação com células T de memória presentes órgãos linfoides secundários. Além disso, estes linfócitos tem uma regulação positiva de genes que codificam quimiocinas, o que culmina num maior recrutamento de neutrófilos e monócitos no contexto de reinfecção. De maneira surpreendente, animais Rag-/- que receberam tecido adiposo de um animal previamente infectado sobreviveram a um desafio com dose letal de Y. pseudotuberculosis.

               Por fim, os autores demonstraram que o tecido adiposo abriga populações de células T de memória com uma alta produção de produtos antimicrobianos, e que o preço pago por isso é um alto custo energético para o tecido, uma vez que metabolitos da via de oxidação de lipídicos e a expressão de genes relacionados ao catabolismo no tecido adiposo encontram-se reduzidos (Figura 1). O trabalho demonstra de maneira inédita que o tecido adiposo atua como reservatório de células T de memória, e que estas células possuem perfis metabólicos e funcionais distintos das células T encontradas em órgãos linfoides secundários. Além disso, estas células protegem contra reinfecções e que esta reativação altera a fisiologia do tecido adiposo.

Figura post

Figura 1. Tecido adiposo branco (WAT) é um reservatório de células T de memória. A figura mostra que o tecido adiposo é um nicho importante que contém células T de memórias residentes e efetoras. Quando ativadas, as células respondem contra infecção, e se mantém em taxas de replicação basais. Em um contexto de reinfecção, as células têm aumento da produção de quimiocinas, recrutando neutrófilos e monócitos, inibindo o crescimento do patógeno, ao custo de um alto consumo de energia do tecido adiposo. Han et al., 2018.

REFERÊNCIAS

[1] Coelho M, Oliveira T, Fernandes R. Biochemistry of adipose tissue: an endocrine organ. Arch Med Sci 9, 191-200. 2013.

[2] Brestoff JR, Artis D. Immune Regulation of Metabolic Homeostasis in Health and Disease. Cell 161, 2015.

[3] Rosen ED, Spiegelman BM. What We Talk About When We Talk About Fat. Cell 156, 2014.

[4] Zhang, LJ, Guerrero-Juarez, CF, Hata, T. et al. Dermal adipocytes protect against invasive Staphylococcus aureus skin infection. Science 347, 2015.

[5] Masopust D, Vezys V, Marzo A, et al. Preferential localization of effector memory cells in nonlymphoid tissue. Science, 2413-2417, 2001.

[6] Ouchi N, Parker JL, Lugus JJ, et al. Adipokines in inflammation and metabolic disease. Nature Review, 85-97, 2011.

 [7] Han SJ, Zaretsky AG, Oliveira VA et al. White Adipose Tissue Is a Reservoir for Memory T Cells and Promotes Protective Memory Responses to Infection. Immunity 47, 1154-1168. 2017.