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1 julho, 2018 • 9:00 Enviado por IBA FMRP-USP

Toda célula merece uma morte digna e o AhR se encarrega disso

 

Por: Paulin Sonon e César Speck-Hernandez (Doutorandos IBA/FMRP-USP)

 

Editora: Luciana Benevides

 

Figura

Imagem retirada de Collison, 2018 (5)

 

Quando uma célula entra em apoptose, ela precisa ser fagocitada e eliminada em um processo conhecido como eferocitose, que cumpre um papel importante na homeostasia dos diferentes tecidos, sendo os macrófagos os principais atores desse processo. Porém, quando a eferocitose apresenta defeitos e os macrófagos não conseguem eliminar essas células da maneira correta, uma resposta inflamatória grave pode ser desencadeada como acontece, por exemplo, no caso do Lúpus Eritematoso Sistêmico (SLE) (1). De fato, é sabido que em pacientes com Lúpus, uma das principais razões da resposta inflamatória exacerbada e o dano tecidual observado, é consequência do acúmulo das células apoptóticas nos tecidos.

Parte dos mecanismos que controlam as respostas de macrófagos contra as células apoptóticas são conhecidos, porém não é claro quais sinais levam à indução de uma resposta anti-inflamatória tolerante antes de uma resposta inflamatória. Sendo assim, é sabido que o AhR (Aryl Hydrocarbon Receptor and also trancription fator) tem um forte poder imunomodulador e também tem sido descrito como importante na supressão da doença autoimune como EAE (experimental autoimune encephalomyelitis) (2,3), cujo trabalho inspirou os pesquisadores para elaborar a hipótese de que o AhR poderia ter um papel importante na eferocitose.

Shinde e colegas (4), usaram uma abordagem muito interessante para testar sua pergunta biológica: ela consistia do uso de um modelo de eferocitose onde macrófagos eram diferenciados e colocados em co-cultura com células tímicas apoptóticas as quais eram geradas previamente através do uso de irradiação. Curiosamente, na presença das células apoptóticas os macrófagos apresentaram uma ativação significativa da via do AhR junto com uma maior expressão de citocinas anti-inflamatórias como IL-10 e TGF-β e, em contrapartida, os macrófagos derivados de animais AhR KO (Ahr -/-) ou tratados com um inibidor de AhR, não só não apresentavam o mesmo perfil anti-inflamatório mas também mudavam completamente para um perfil inflamatório com alta expressão de citocinas como TNF-α, IL1-β e IL12p40.

No entanto, ainda faltava entender qual o mecanismo que estaria levando à ativação do AhR nos macrófagos. Considerando que alguns dados da literatura mostram que células apoptóticas podem ativar TLR9 através de dsDNA, os autores se concentraram nesse potencial mecanismo. Interessantemente, observaram que quando as células apoptóticas eram tratadas com DNAses ou os macrófagos eram derivados de camundongos TLR9 -/-, as células apoptóticas não conseguiam ativar a via AhR nem gerar uma resposta anti-inflamatória, demonstrando que os macrófagos em presença de células apoptóticas fagocitam e ativam AhR via TLR9.

Já foi demonstrado que a eferocitose de células apoptóticas apresentava defeitos em algumas doenças autoimunes como o caso do SLE (1), instigando os autores a procurar entender se a modulação farmacológica do AhR poderia ter um efeito sobre o desenvolvimento da doença. Em primeiro lugar, eles observaram que camundongos onde o AhR era deletado unicamente em células mieloides desenvolviam autoimunidade – indicando um papel potencial do AhR no controle da autoimunidade espontânea. Em segundo lugar, foi observado que em camundongos que desenvolvem Lúpus de maneira espontânea, a inibição do AhR piora significativamente a doença, enquanto que o uso de um agonista potencializa uma resposta anti-inflamatória que melhora não só os sintomas da doença, mas também a sobrevida e o dano tecidual, indicando que o AhR poderia ser um potencial alvo terapêutico no controle de doenças autoimunes como Lúpus.

Referências

  1. Kumar S, Birge RB (2016) Efferocytosis. Curr Biol 26:R558–R559. doi: 10.1016/j.cub.2016.01.059.
  2. Mezrich JD, Fechner JH, Zhang X, et al (2010) An Interaction between Kynurenine and the Aryl Hydrocarbon Receptor Can Generate Regulatory T Cells. J Immunol 185:3190–3198. doi: 10.4049/jimmunol.0903670.
  3. Quintana FJ, Murugaiyan G, Farez MF, et al (2010) An endogenous aryl hydrocarbon receptor ligand acts on dendritic cells and T cells to suppress experimental autoimmune encephalomyelitis. Proc Natl Acad Sci USA 107:20768–20773doi: 10.1073/pnas.1009201107.
  4. Shinde R, Hezaveh K, Halaby MJ, et al (2018) Apoptotic cell-induced AhR activity is required for immunological tolerance and suppression of systemic lupus erythematosus in mice and humans article. Nat Immunol 19:571–582. doi: 10.1038/s41590-018-0107-1.
  5. Collison J (2018) AhR controls tolerance to cell debris. Nat Rev Rheumatol. doi: 10.1038/s41584-018-0024-6.