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25 junho, 2017 • 8:30 Enviado por IBA FMRP-USP

Treg Rules

Por: Ana Salina e Mikhael Haruo (doutorandos IBA-FMRP/USP)

Editora Chefe: Vanessa Carregaro

Estudos envolvendo a timectomia de camundongos neonatos revelaram que, além do timo ser um órgão responsável pela gênese de células T, este também possui um papel central na prevenção da autoimunidade [1]. Estudos posteriores demonstraram que, dentre o repertório de células T, as que possuíam a característica de expressar CD25 em sua membrana, e FOXP3 em seu núcleo, tinham a função de regular a resposta imunológica por diferentes mecanismos [2]. Dentre eles, vale destacar a produção de mediadores anti-inflamatórios, bem como exibição de diversas proteínas de membrana que, em contato com células T efetoras ou apresentadoras de antígeno atuam na manutenção de uma resposta inflamatória não prejudicial ao organismo [2]. A partir de 2009, com o estudo mais aprofundado dessas células T reguladoras, foi observado que estas apresentam diversas características em comum com células T efetoras. Tais células também são capazes de se diferenciar em subpopulações efetoras, além de, também, possuírem a capacidade de gerar células de memória [3].

De maneira intrigante e, ao mesmo tempo lógica, foi demonstrado que células T reguladoras (Tregs) que suprimem respostas do perfil Th1 necessitam da expressão de T-bet (marcador clássico de células T efetoras produtoras de IFN-γ). Seguindo a mesma linha de raciocínio, evidenciou-se que respostas do perfil Th2 são reguladas por Tregs GATA3+, bem como respostas do perfil Th17 são reguladas por Tregs STAT3+[4]. Dentre os fatores que regem tal aptidão na supressão dos subtipos específicos, tais estudos demonstraram que, basicamente, os “fatores de transcrição efetores” favoreceram a migração das Tregs para o local periférico onde subtipo T helper estava ocorrendo.

No entanto, embora tal peculiaridade de células Treg seja conhecida hoje, ainda permanecem pouco elucidado os mediadores responsáveis por tal diferenciação efetora de células Tregs. Nesse sentido, Konkel e colaboradores [5] investigaram os sinais e estímulos que reforçam o perfil supressor de células Tregs. Utilizando animais nocautes condicionais de forma que apenas as células Tregs desses animais não possuíam o receptor I de TGF-β, que animais que possuem Tregs deficientes da sinalização são eficientes na supressão da população de células Th1 por expressarem T-bet, no entanto são incapazes de suprimir células Th17 por apresentarem uma baixa expressão de RORγt. Além disso, na ausência de sinais oriundos do TGF-β, essas células expressam baixas quantidades da integrina CD103 e altas quantidades do receptor acoplado a proteína G de lisofosfatidilserina GPR174 que limita a retenção das Tregs no intestino do animal, favorecendo, assim, a expansão da população celular Th17 podendo desencadear em quadros inflamatórios graves no trato gastrointestinal. Os experimentos deixam claro que essa perda de supressão pelas células Tregs ocorrem apenas do colón, não interferindo em outras regiões do corpo dos animais. Por outro lado, animais controles nos quais as células Tregs apresentam a via de sinalização de TGF-β normal, foi observado alta expressão de CD103 e baixa expressão de GPR174 que, somada a expressão normal de RORgt nas células Tregs, permite com que estas células atuem suprimindo tanto a população de Th1 quanto Th17.

Fig 13

Figura 1. Figura adaptada Chaudhry A. et al., Science 2009 vol 326. Linfócitos T reguladores na ausência da sinalização de TGF-b apresentam um aumento na expressão de GPR174 e diminuição na expressão de RORgt e CD103 que atrapalham as funções reguladoras dessas células e favorecem a proliferação de células Th17 no cólon dos animais testados.

 

Referência Bibliográficas:

[1] Y. Nishizuka, and T. Sakakura, Thymus and reproduction: sex-linked dysgenesia of the gonad after neonatal thymectomy in mice. Science 166 (1969) 753-5.

[2] S. Sakaguchi, M. Ono, R. Setoguchi, H. Yagi, S. Hori, Z. Fehervari, J. Shimizu, T. Takahashi, and T. Nomura, Foxp3+ CD25+ CD4+ natural regulatory T cells in dominant self-tolerance and autoimmune disease. Immunol Rev 212 (2006) 8-27.

[3] M.D. Rosenblum, S.S. Way, and A.K. Abbas, Regulatory T cell memory. Nat Rev Immunol 16 (2016) 90-101.

[4] A. Liston, and D. Gray, Homeostatic Control of Regulatory T Cell Diversity. Nat Rev Immunol 14 (2014) 154-65

[5] Joanne E. Konkel et al, Transforming Growth Factor-b Signaling in Regulatory T Cells Controls T Helper-17 Cells and Tissue-Specific Immune Responses. Immunity. April 2017.